Оценка эффективности и токсичности гемтузумаба озогамицина в комбинации с химиотерапией у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим течением острого миелоидного лейкоза
Белла И. Аюбова1, Сергей Н. Бондаренко1, Ольга С. Успенская2, Елена В. Карягина3, Елена И. Дарская1, Ирина А. Самородова1, Анна Г. Смирнова1, Ольга В. Пирогова1, Елена В. Бабенко1, Ильдар М. Бархатов1, Татьяна Л. Гиндина1, Иван С. Моисеев1, Александр Д. Кулагин1, Борис В. Афанасьев1
1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
2 Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
3 Городская больница №15, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Частота ремиссий после индукционных курсов химиотерапии (ХТ) у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) составляет примерно 70-80%. При развитии рецидива ОМЛ основной задачей терапии является достижение ремиссии с целью последующего проведения аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТГСК). Однако частота достижения ремиссий при рефрактерном/рецидивирующем течении ОМЛ (РР ОМЛ) не превышает 50%. Внедрение таргетных препаратов в современной терапии гемобластозов направлено на улучшение этих результатов. Гемтузумаб озогамицин (ГО) представляет собой конъюгированное моноклональное антиCD33 антитело, ковалентно связанное с цитотоксическим агентом – калихеамицином, эффективность которого основывается на экспрессии гликопротеина CD33 на опухолевых бластах в более чем 75%. Целью работы была оценка эффектов ГО в сочетании с химиотерапией при ОМЛ.
Пациенты и методы
В исследование включено 75 пациентов с РР ОМЛ. Медиана возраста составила 36 лет (18-76). У 30 (40%) пациентов имело место первично-рефрактерное течение (Реф), у 45 (60%) – рецидивирующее течение ОМЛ. С первым рецидивом (Рец1) включено 33 (73%) пациента, со вторым и более рецидивом (Рец≥2) – 12 (27%); ранний рецидив (РанРец) имели 34 (76%) пациента, 11 (23%) – поздний (ПоздРец). Распределение по группам молекулярно-генетического риска ELN2017: благоприятный – 15 (20%) пациентов, промежуточный – 28 (37%) пациентов, неблагоприятный – 3 (43%) пациента. ГО получали все пациенты из расчета 3 мг/м2 на одно введение (не больше 5 мг) от 1 до 3 введений (одно/два введения – 26 (35%) пациентов, три введения – 49 (65%) пациентов) в комбинации с высокодозной ХТ (ВДХТ) (FLAG+Ida, HAM, HDAC, ICE, HAI) или стандартными и низкими дозами ХТ (СНХТ) (7+3, МДЦ, AzaIdaAraC, MetA) – 46 (61%) и 29 (39%) пациентов, соответственно. Алло-ТГСК проведена после терапии ГО 21 пациенту (3 – род., 7 – нерод., 11 – гапло), в том числе 3 повторные алло-ТГСК со сменой донора. У 10 пациентов терапия ГО проводилась в рецидиве ОМЛ после алло-ТГСК. Медиана сроков проведения ТГСК после терапии ГО 67 (17-157) дней.
Результаты
Двухлетняя ОВ составила 34% (95ДИ 17-51). Общий ответ (ОО) составил 52% (39/75): полная ремиссия – 23 (31%) пациента, полная ремиссия без восстановления показателей периферической крови – 13 (17%) пациентов, частичная ремиссия – 3 (4%) пациента. Медиана продолжительности ОО составила 81 (6-701) день.
В группе получивших одно/два введения ГО ОО достигнут в 31% (8/26), три введения ГО – 63% (31/49), p=0,007. При комбинации ГО+СНХТ ОО составил 35% (10/29), при ГО+ВДХТ – 63% (29/46), p=0,016. В зависимости от группы ELN2017: в благоприятной ОО получен у 93% (14/15) пациентов, в промежуточной – у 40% (14/28) пациентов, в неблагоприятной у 34% (11/32) пациентов, p=0,001. У пациентов с Реф ОМЛ ОО достигнут 30% (9/30) пациентов, при Рец1 – 64% (21/33) и при Рец≥2 – 75% (9/12) пациентов, p=0,006. Не получено статистически значимой корреляции в достижении ОО между РанРец и ПоздРец (65% против 73%, p=0,624) и уровнем экспрессии CD33 на бластах – группы сравнения с экспрессией до 60% и более (40% против 52%, p=0,496). Двухлетняя ОВ и БРВ пациентов с ОО, цензурированных по алло-ТГСК, составили 70% (95%ДИ 43-97) и 41% (95%ДИ 16-66), соответственно. Частота рецидивов 28% (95%ДИ 12-47). Гепатотоксичность имела место в виде транзиторного повышения трансаминаз (<10 ВГН). Ни у одного из пациентов не зафиксировано развитие синусоидального обструктивного синдрома и синдрома пролонгированного QT. Нейтропения 3-4 ст. в группе с одно/два введениями ГО составила 88% (22/26), при трех введениях ГО – 98% (48/49). У пациентов, получивших ГО+СНХТ частота нейтропении 3-4 ст. и тромбоцитопении 3-4 ст. составил 87% и 73%, соответственно. В группе ГО+ВДХТ, такие осложнения отмечались у всех пациентов. Ранняя летальность составила 11% (95%ДИ 3-24). Причиной смерти у 4 пациентов – прогрессия лейкоза, у 3 пациентов – инфекционные осложнения, у 1 пациента – ОНМК по геморрагическому типу. Непосредственной связи летального исхода с терапией ГО не зафиксировано.
Выводы
Добавление к стандартным курсам химиотерапии ГО у пациентов с РР ОМЛ продемонстрировало свою эффективность и приемлемую токсичность, что дает основание использовать ГО в сочетании с противорецидивной ХТ.
Ключевые слова
Острый миелоидный лейкоз, таргетная терапия, гемтузумаб озогамицин.
