ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Трансплантация фекальной микробиоты у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Олег В. Голощапов 1, Максим А. Кучер 1, Иван С. Моисеев 1, Александр Н. Швецов 1, Руслана В. Клементьева 1, Александр А. Щербаков 1, Сергей В. Сидоренко 2, Владимир А. Гостев 2, Мария А. Суворова 3, Оксана В. Станевич 1, Евгений А. Бакин 1, Алексей Б. Чухловин 1, Людмила С. Зубаровская 1, Борис В. Афанасьев 1
1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия 2 ФГБУ Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург, Россия 3 Научно-исследовательская лаборатория Explana, Санкт-Петербург, Россия

Загрузить версию в PDF

Клеточная терапия и трансплантация (КТТ)
Том 7, Номер 3
Contents 

Резюме

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – эффективный метод терапии онкологических, гематологических и наследственных заболеваний. Распространенными осложнениями алло-ТГСК, которые приводят к снижению эффективности лечения, являются: инфекционное поражение желудочно-кишечного тракта вирусной этиологии и/или ассоциированное с Clostridium difficile на фоне иммунодефицита; антибиотикассоциированная диарея; реакция трансплантат против хозяина (РТПХ). Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от здорового донора может приводить к эрадикации патогенных микроорганизмов, модуляции иммунной системы реципиента и как следствие к снижению активности РТПХ кишечника. Целью работы является повыщение эффективности лечения осложнений у пациентов после алло-ТГСК ассоциированных с Clostridium difficile и РТПХ кишечника.

Пациенты и методы

С 2015 по 2018 год в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой в одноцентровое, проспективное исследование включено 11 пациентов после алло-ТГСК от неродственного донора – 36,5% (n=4), родственного – 9% (n=1), гаплоидентичного – 54,5% (n=6) с целью терапии острого лимфобластного лейкоза – 18,3% (n=2), острого миелоидного лейкоза – 27,4% (n=3), миелодиспластического синдрома – 18,3% (n=2), бета-талассемии – 9% (n=1), хронического миелолейкоза – 9% (n=1), Лимфомы Ходжкина – 9% (n=1), анемии Фанкони – 9% (n=1). Для лечения посттрансплантационных осложнений всем пациентам была выполнена ТФМ. Медиана возраста составила 24 года (2-45). Из исследования исключено трое больных из-за нарушения техники ТФМ (n=2), развития тяжелого синдрома системного воспалительного ответа (n=1). Длительность диареи перед ТФМ составила от 1 до 6 мес. (медиана – 2,3) и наблюдалась у всех пациентов. У 5 (45,5%) больных регистрировали активное кишечное кровотечение с необходимостью ежедневных гемотрансфузий для коррекции анемического синдрома, еще у 4 (36,4%) больных в стуле определялись прожилки крови. В состоянии сепсиса было 5 пациентов (45,5%), а один пациент находился в состоянии септического шока (Klebsiella pneumoniае) и получал антибактериальную терапию, вазопрессоры, искусственную вентиляцию легких. Абдоминальный болевой синдром, требующий анальгезии наркотическими анальгетиками отмечали у 9 (81,8%) пациентов. Парез кишечника наблюдали у 5 (45,5%) больных. У 8 (72,7%) пациентов выявлен положительный клостридиальный токсин-В в стуле, повышенный уровень фекального кальпротектина до ТФМ у 7 (63,6%) пациентов 600 мкг/г (220-6706). Введение фекального трансплантата выполняли на Д+168 (27-1107). Донорами микробиоты были родственники пациентов и неродственные доноры, которые соответствовали требованиям инфекционной безопасности. До и после ТФМ в дни +3, +8, +16, +30, +45, +60, +75, +90 для определения основных групп кишечных микроорганизмов проведено исследование стула методом мультиплексной ПЦР («Колонофлор-16»). Трем пациентам до ТФМ выполнено 16S РНК секвенирование образцов стула.

Результаты

У 64% пациентов отмечен полный клинический ответ. Сокращение частоты и объема диареи в 2 раза наблюдали на Д+18 (1-39) и Д+14 (1-11) после ТФМ соответственно. Полный регресс патологических примесей в стуле (кровь, слизь) регистрировали на Д+13 (2-11), Д+30 (1- 97) и абдоминального болевого синдрома на Д+15 (5-31) соответственно. Клостридиальный токсин-В в образцах стула на Д+30 не определялся у 4 (50%) ранее положительных пациентов. Результаты мультиплексной ПЦР показали изменение микробиоты кишечника после ТФМ. Максимальное увеличение основных групп кишечных микроорганизмов регистрировали после ТФМ для общей бактериальной массы на Д+8 с 3E+08 (9,E+05/1E+11) до 1,65E+12 (7E+10/7E+12), для Lactobacillus spp. на Д+3 с 7E+05 (1E+04/2E+09) до 3E+08 (7E+05/3E+09), для Bifidobacterium spp. на Д+30 с 3E+06 (9E+04/3E+08) до 1E+08 (3E+06/6E+09), для Escherichia coli на Д+3 с 7E+05 (0,0E+00/7E+06) до 3E+07 (2E+06/3E+09), для Bacteroides fragilis group на Д+8 с 1,1E+07 (0,0E+00/4E+08) до 1,6E+12 (3E+06/7E+12), для Faecalibacterium prausnitzii на Д+3 с 3E+05 (0,0E+00/8E+07) до 3E+08 (1E+05/3E+09). 16S РНК-секвенирование образцов стула до ТФМ выявило выраженные нарушения микробиоты кишечника с преобладанием микроорганизмов следующих семейств: Streptococcaceae, Staphylococcaceae, Enterococcaceae.

Выводы

ТФМ имеет высокую клиническую эффективность и безопасность у пациентов после алло-ТГСК при развитии инфекции, ассоциированной с Clostridium difficile и РТПХ кишечника.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, трансплантация фекальной микробиоты, реакция трансплантат против хозяина.


Возврат к списку