Влияние смешанного химеризма на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у пациентов с незлокачественными заболеваниями

Резюме

Введение

Аллогенная ТГСК является единственным радикальным методом терапии гематологических заболеваний с депрессией кроветворения и первичных иммунодефицитов. Немиелоаблативные режимы кондиционирования связаны с длительным сохранением смешанного химеризма (СХ) у значительной доли пациентов. Целью исследования была оценка взаимосвязей между типом гемопоэтического химеризма и развитием РТПХ у пациентов с незлокачественными заболеваниями после аллогенной ТГСК.

Пациенты и методы

В исследование было включено 11 пациентов (8 мальчиков и 3 девочки), в т.ч. 7 человек со сверхтяжелой приобретенной апластической анемией, 2 с анемией Фанкони, 1 с талассемией, 1 с синдром Ниймеген, получавшим лечение в Отделе детской онкологии и гематологии ОДКБ № 1 с 2008 по 2016 год. Медиана возраста на момент проведения ТГСК составила 9 лет ( диапазон 3- 17 лет). В 7 случаях донорами являлись сиблинги, у 4-х пациентов ТГСК проведена от неродственных полностью HLA-совместимых доноров. В 5 случаях источником ГСК был костный мозг, в 6 случаях – периферическая кровь. Режимы кондиционирования были стандартными: флударабин, циклофосфан, лошадиный антитимоцитарный иммуноглобулин у пациентов с приобретенными апластическими анемиями; у пациентов с анемией Фанкони и синдромом Ниймеген дополнительно применяли низкие дозы бусульфана. Пациенту с талассемией проведено миелоаблативное кондиционирование: бусульфан, циклофосфан, лошадиный антитимоцитарный иммуноглобулин. Профилактика РТПХ в большинстве случаев состояла из комбинации такролимуса и метотрексата. При проведении ТГСК от неродственных доноров пациенты получали дополнительно микофенолата мофетил. Медиана времени наблюдения составила 30 мес. (диапазон 4 - 90 мес). Количественный анализ гематопоэтического химеризма проводился с использованием набора COrDIS Plus (ООО «Гордиз», Россия) путем амплификации STR-маркеров с последующим фрагментным анализом. Анализировались цельная периферическая кровь и костный мозг, а также субпопуляциях Т-(CD3+) и B- (CD19+) лимфоцитов. Полный донорский химеризм (ПХ) определяли при наличии ≥99% клеток донора. Под СХ понимали наличие менее 99% клеток донора.

Результаты

У всех пациентов зафиксировано приживление трансплантата. Все дети из анализируемой группы к настоящему моменту живы. Тяжелых, жизнеугрожающих инфекционных осложнений, отторжений трансплантата зафиксировано не было. Только 2 (18%) пациента на день +28 достигли ПХ. К дню +100 других пациентов, достигших полного ДХ, не было. Чаще всего СХ в этот срок был зафиксирован в Т-клеточной популяции лимфоцитов В тоже время через год после ТГСК доля пациентов с ПХ увеличилась до 82% (2 пациента еще не достигли этого срока наблюдения). Не выявлено взаимосвязи между временем приживления и величиной химеризма на 28-й день, а также между дозой трансплантированных CD34+ клеток и величиной химеризма на 28-й день (p>0,05 в обоих случаях). Интересно отметить, что наиболее яркие проявления РТПХ были у двух пациенток, достигших ПХ к 28 дню: в одном случае это была острая РТПХ 3 ст. после ТГСК от неродственного донора, во втором — экстенсивная форма хронической РТПХ, развившаяся через год после ТГСК от сиблинга. Других случаев острой РТПХ 3-4 ст. в исследуемой группе не зафиксировано. Локализованная форма хронической РТПХ выявлена у 4 (36%) пациентов. У остальных пациентов проявлений хронической РТПХ не было.

Выводы

Несмотря на ограниченное количество, наблюдений можно предположить, что имеется зависимость между быстрым установлением ПХ, его постоянным существованием и развитием тяжелых форм РТПХ. И, наоборот, длительное сохранение СХ, являющееся естественным отражением гематопоэтической реконституции после проведения немиелоаблативных режимов кондиционирования, препятствует возникновению тяжелых форм РТПХ. Однако это требует подтверждения на большем количестве наблюдений, желательно в рамках мультицентрового исследования.

Ключевые слова

аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, Реакция «трансплантат против хозяина», химеризм