ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Роль регуляторных Т-клеток в развитии раннего рецидива после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой

Егор В. Баторов, Марина А. Тихонова, Ирина В. Крючкова, Вера В. Сергеевичева, Светлана А. Сизикова, Галина Ю. Ушакова, Дарья С. Баторова, Андрей В. Гилевич, Екатерина Я. Шевела, Елена Р. Черных
Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии, г. Новосибирск, Россия
Корреспонденция
Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology, Novosibirsk, Russia
Е-mail: Ebatorov@gmail.com
doi 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-18-19
Отправлено 18 Августа 2016
Одобрено 20 Сентября 2016

Резюме

Введение

Регуляторные Т-клетки (Трег) играют важную роль в патогенезе множественной миеломы (ММ), обеспечивая уход опухолевых клеток из-под иммунного надзора, которые, в свою очередь, способны индуцировать экспансию Трег. Однако данные об их содержании при различных фазах болезни и связи с эффективностью проводимой терапии неполны и противоречивы. Цель работы состояла в изучении динамики восстановления Трег у больных ММ в условиях истощения опухолевого клона и длительной лимфопении после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтичекских стволовых клеток (АТГСК) и взаимосвязь между количеством Трег и течением посттрансплантационного периода.

Пациенты и методы

В исследование были включены 59 больных ММ, которым была проведена ВДХТ с АТГСК в 2009-2015 гг. Медиана возраста – 49 лет (32-64 года). Режим мобилизации – высокодозный циклофосфамид (4г/м2), либо курс стандартной химиотерапии и препарат Г-КСФ, режим кондиционирования – мелфалан 140-200 мг/м2 . Доза CD34+ гемопоэтических стволовых клеток – 5,9 ± 2,7 × 106 /кг (здесь и далее данные в виде М ± SD). Медиана наблюдения – 21 месяц. Количество циркулирующих CD4+FOXP3+ Трег оценивали методом проточной цитометрии (BD FACSCalibur, CellQuest Software) перед ВДХТ, в день выхода из лейкопении, через 6 и 12 месяцев после АТГСК. Для оценки значимости различий между группами больных использовали U-критерий Манна-Уитни. Для оценки диагностической значимости использовали ROC-анализ с расчетом площади под кривой. Различия считали достоверными при уровне значимости p < 0,05.

Результаты

Перед ВДХТ с АТГСК относительное количество CD4+FOXP3+ Трег составило 4,0 ± 3,0%. В отличие от других субпопуляций Т-лимфоцитов, относительное содержание Трег восстанавливалось уже ко времени выхода из лейкопении (в среднем, 14-й день после АТГСК) и было значимо выше предтрансплантационных значений (5,5 ± 3,3 %; pU=0,028), с дальнейшим снижением в течение года до 2,3 ± 1,3 %. Анализ исходов АТГСК в группе 36 пациентов показал, что рецидив или прогрессия ММ в течение первого года после ТГСК наблюдалась у семи больных. У этих пациентов относительное содержание CD4+FOXP3+ Трег на день выхода из лейкопении было более высоким по сравнению с пациентами, сохранившими ремиссию ММ (n=29): 7,9 ± 2,6 % против 4,6 ± 2,5 %; pU=0,0066. Относительное содержание Трег на других контрольных точках не отличалось у больных с ранним рецидивом и в ремиссии заболевания. Для определения прогностической значимости содержания Трег на момент восстановления лейкоцитов в прогнозе раннего исхода ТГСК был проведен ROC-анализ. Построение ROC-кривой выявило высокую информативность определения содержания Трег. Площадь под кривой относительного количества CD4+FOXP3+ Т-клеток в прогнозе развития рецидива в течение 12 мес. после АТГСК составила 0,835 (95 % ДИ: 0,678-0,992; р=0,0066). Относительное содержание CD4+FOXP3+ Т-клеток более 5,77 % позволяло прогнозировать неблагоприятный исход с чувствительностью 85,7 % и специфичностью 75,7%, отношение правдоподобия 3,55.

Заключение

Относительное содержание Трег у больных ММ после ВДХТ с АТГСК быстро (ко времени выхода из лейкопении) достигает и превышает предтрансплантационный уровень, после чего снижается и к исходу 12 мес. достигает нормативных значений. Развитие раннего рецидива заболевания после АТГСК ассоциируется с более высоким содержанием Трег ко времени выхода из лейкопении; оценка относительного содержания этих клеток по предварительным данным может быть использована для прогнозирования течения посттрансплантационного периода.

Ключевые слова

множественная миелома, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, регуляторные т-клетки, ранний рецидив


Том 5, Номер 3
30.09.2016 12:09:00

Загрузить версию в PDF

doi 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-18-19
Отправлено 18 Августа 2016
Одобрено 20 Сентября 2016

Возврат к списку