Проведение гаплоидентичной трансплантации костного мозга (гапло-ТКМ) с использованием посттрансплантационного циклофосфана: опыт одного центра

Резюме

Введение

Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ) является единственной потенциальной возможностью излечения от онкогематологического заболевания. Только у 30% пациентов удается найти полностью совместимого донора. В ситуации, когда требуется неотложное проведение алло-ТКМ, выбор альтернативного гаплоидентичного донора может быть единственной возможностью. В течение длительного времени проведение гапло-ТКМ было затруднено, в связи с высоким риском развития тяжелой формы реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), а также неприживления трансплантата. Применение метода профилактики РТПХ с использованием посттрансплантационного циклофосфана, позволяет преодолеть эти осложнения [1, 2]. К сожалению, у большого количества пациентов наблюдается развитие рецидива после трансплантации. В этом случае могут быть применены различные методы лечения для достижения ремиссии.

Материалы и методы

Начиная с 2014г, в нашем центре проведено 44 гапло-ТКМ у 38 пациентов. Шести пациентам была проведена повторная алло-ТКМ в связи с неприживлением трансплантата или рецидивом, из них одному пациенту проведена трансплантация со сменой донора. Средний возраст пациентов 38 лет (21-61). Двадцать два пациента – мужчины, 16 – женщины. Наиболее частым диагнозом был острый лейкоз. Заболевания были представлены: острый миелобластный лейкоз (N=15), хронический миелолейкоз (N=7), лимфома Ходжкина (N=6), острый лимфобластный лейкоз (N=2), лимфома Беркитта (N=2), Т-лимфобластная лимфома (N=2), острый лейкоз со смешанным фенотипом (N=1), NK-клеточный лейкоз (N=1), первичная медиастенальная лимфома (N=1), первичный миелофиброз (N=1). У 25 пациентов наблюдалось рецидивирующее или рефрактерного течение заболевания. Режимы кондиционирования: Flu-CyMel – 2, Bu-Flu-Cy – 10, Flu-Cy-TBI – 3, Flamsa-RIC – 3, другие режимы – 6. Режим профилактики РТПХ: посттрансплантационны циклофосфан, микофенолата мофетил, циклоспорин. В качестве источника стволовых клеток использовались периферическая кровь (N=37) и костный мозг (N=7). Среднее количество пересаженных CD34+ клеток было 4,09 млн/кг (0,96 – 12,78).

Результаты

Средний период восстановления тромбоцитов был 27 дней, нейтрофилов – 17 дней. У трех пациентов (7,8%) наблюдалось первичное неприживление трансплантата. Двоим проведена повторная ТКМ, в результате у одного из них удалось достичь приживления. Рецидив наблюдался у 8 пациентов (21%). Среди них было шесть пациентов с острым лейкозом (у 2 молекулярный рецидив, 4 – костно-мозговой рецидив). В качестве противорецидивной терапии использовались: инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ), азацитидин+ИДЛ (в случае острого лейкоза), четырём пациентам проведена повторная ТКМ, различные режимы химиотерапии. В результате, шести пациентам удалось достичь ремиссии. Острая РТПХ диагностирована у 23 пациентов (61%), РТПХ IIIIV степени у 14 (37%). Среди них у всех пациентов наблюдалась кожная форма, 7 (18%) – печеночная форма, 4 (11%) кишечная форма. Среднее время развития острой РТПХ на 38 день (13 – 130). У 5 пациентов (13,2%) наблюдалась хроническая РТПХ (у 4 поражение кожи, 1 – поражение печени, 1 – скелетно-мышечная форма). Только 4 пациентам потребовалась терапия второй линии, в связи с рефрактерностью к ГКС. Частота возникновения геморрагического цистита, как одного из частых осложнений применения циклофосфана, была 8,9% (N=3). Все случаи цистита разрешились на фоне применения массивной инфузионной терапии. На март 2016г общая выживаемость составляет 55% (N=21), безпрогрессивная выживаемость – 47% (N=18). Частота ранней летальности (до 30 дней после трансплантации) – 13% (N=5). Основные причины смерти в позднем посттрансплантационном периоде: инфекционные осложнения – 9, РТПХ – 3, прогрессия – 3, неприживление трансплантата – 2.

Выводы

Гапло-ТКМ является альтернативой в случае отсутствия полностью совместимого донора. В режиме кондиционирования возможно применение мелфалана, вместо облучения всего тела. Режим с использованием посттрансплантационного циклофосфана, является доступным и эффективным методом профилактики РТПХ. В случае рецидива, могут быть использованы различные методы посттрансплантационной терапии для достижения ремиссии. Статус заболевания перед трансплантацией имеет большое влияние на общую и безрецидивную выживаемость.

Литература

1. Kanakry CG, de Lima MJ, Luznik L. Alternative donor allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia. SeminHematol. 2015;52(3):232-242.

2. Dietrich S, Finel H, Martinez C. Post-transplant cyclophosphamide-based haplo-identical transplantation as alternative to matched sibling or unrelated donor transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a registry study by the European society for blood and marrow transplantation. Leukemia. 2016 Oct; 30(10):2086-2089.

3. Leo Luznik, Paul V. O’Donnell, J. Fuchs Ephraim. Post-transplantation cyclophosphamide for tolerance induction in HLA-haploidentical BMT. Semin Oncol .2012 Dec; 39(6):683-93

4. Amer M Zeidan, Patrick M Forde, Heather Symons. HLA-haploidentical donor lymphocyte infusions for patients with relapsed hematologic malignancies after related HLA-haploidentical bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20(3): 314–318.

Ключевые слова

Трансплантация костного мозга, гаплоидентичная, Т-деплетированный трансплантат, циклофосфан, высокие дозы, поcле трансплантации