Опыт применения посттрансплантационного циклофосфамида в комбинации с руксолитинибом в качестве профилактики реакции трансплантат против хозяина и рецидива у пациентов с миелофиброзом

Резюме

Введение

Миелофиброз относится к хроническим BCR-ABL–негативным миелопролиферативным неоплазиям и сопровождается, как правило, непрерывно прогрессирующим течением. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является единственным методом терапии, позволяющим добиться излечения от заболевания. Применение ингибитора JAK1/JAK2 руксолитиниба во многом позволяет изменить статус заболевания на момент алло-ТГСК – уменьшить спленомегалию, конституциональные симптомы, улучшить гематологические показатели. В то же время руксолитиниб обладает иммуномодулирующим эффектом, благодаря чему широко используется для лечения острой и хронической РТПХ. В нашем исследовании мы использовали руксолитиниб в комбинации с посттрансплантационным циклофосфаном в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания.

Материалы и методы

Мы проанализировали результаты алло-ТГСК у 4 пациентов в возрасте от 36 до 52 лет (медиана 41 год). У трех пациентов был диагностирован первичный миелофиброз, у 1 пациента – посттромбоцитемический миелофиброз. Двое пациентов относились к промежуточному-2 риску по шкале DIPSSplus, двое – к высокой группе риска. У 3 пациентов отмечалась мутация JAK2V617F, у одного – мутация в гене MPL. 4 пациента получали терапию руксолитинибом в качестве предтрансплантационной подготовки, медиана длительности терапии составила 6 месяцев (3-18). У двух пациентов отмечалось клиническое улучшение, у двух других – стабилизации заболевания на момент алло-ТГСК. Одному пациенту была выполнена спленэктомия в связи с выраженной спленомегалией и недостаточным ответом со стороны селезенки. У всех пациентов применялся режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (флударабин 180 мг/м2 , бусульфан 10 мг/кг). Троим пациентам алло-ТГСК была выполнена от HLA-совместимого донора (10/10), одному больному – от частично-совместимого донора (9/10). В качестве профилактики РТПХ использовался циклофосфамид 50 мг/кг в день +3, +4 и руксолитиниб 5-7,5 мг×2 раза в сутки с дня +5 по день +50(2) и день +100(2). Медиана количества CD34+-клеток составила 6,7 x 106 (1,4-7,3). Исследование зарегистрировано на clinicaltrials.gov, NCT02806375.

Результаты

Приживление трансплантата было зарегистрировано у всех больных. Медиана времени до приживления по лейкоцитам составила 34 дня (19-79), по тромбоцитам – 57 дней (20-112). У 2 пациентов отмечалась реактивация цитомегаловирусной инфекции с положительны ответом на фоне противовирусной терапии. В остальном мы не отмечали серьезных эпизодов токсичности на фоне терапии руксолитинибом в раннем посттрансплантационном периоде. У 4 пациентов была достигнута клинико-гематологический ответ (уменьшение размеров селезенки, исчезновение конституциональных симптомов), молекулярная ремиссия, полный донорский химеризм. У пациентов отмечался регресс фиброза в костном мозге со степени 2-3 до 0-1 (по шкале 0-3), что сопровождалось достижением молекулярной ремиссии и полного донорского химеризма. У двух пациентов отмечалось развитие острой РТПХ 2 степени и РТПХ по типу overlap-синдрома средней степени тяжести после отмены руксолитниба. Проявления РТПХ разрешились на фоне терапии циклоспорином А, при этом не требовалось назначения системных глюкокортикостероидов. В настоящее время все пациенты живы, находятся в ремиссии заболевания, медиана наблюдения составила 5 месяцев.

Заключение

Алло-ТГСК является эффективной терапевтической опцией для пациентов с миелофиброзом. Посттрансплантационный циклофосфамид в комбинации с руксолитинибом представляется эффективной терапевтической опцией в качестве профилактики РТПХ и рецидива заболевания. В дальнейшем мы планируем продолжить набор пациентов в исследование

Ключевые слова

аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, Руксолитиниб, циклофосфамид, миелофиброз