Трансплантация гемопоэтических клеток и другие варианты лечения при первичном миелофиброзе: обзор литературы и два клинических случая

Резюме

Первичный миелофиброз (ПМФ) является BCR/ABL–негативное миелопролиферативное заболевание со спленомегалией, наличием лейкоэритробластов, экстрамедуллярным гемопоэзом, реактивным фиброзом костного мозга и неоангиогенезом с аномальной продукцией цитокинов, которое поражает, главным образом, пожилых лиц. ПМФ может осложняться костномозговой недостаточностью, спленомегалией, общими (конституциональными) симптомами и клиническими признаками экстрамедуллярного гемопоэза. Острый лейкоз развивается нередко у больных ПМФ (до 30%). Обычшая цитостатическая терапия ПМФ не влияет на показатели выживаемости пациентов. В тоже время аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) является единственной излечивающей процедурой для ПМФ. Диагноз ПМФ осуществляется на основании соответствующих указаний ВОЗ и включает в себя клинические, морфологические, цитогенетические и молекулярные критерии. Это заболевание следует отличать от родственных ему миелоидных неоплазий, например – истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ). Дифференциальный диагноз ПМФ должен также включать фиброз костного мозга, связанный с другими неопухолевыми и неопластическими заболеваниями. В дополнение к мутациям JAK2 V617F or MPL, недавно предложен также в качестве генного маркера ген CALR, который характерен для миелофиброза и ЭТ.

Прогностические подходы следуют из основной концепции ПМФ как гетерогенного заболевания с довольно индивидуальными проявлениями и эволюцией, и весьма различной продолжительностью жизни (до 20 лет и более).

Соответствующая балльная шкала (IPSS) применяет 5 факторов риска для предсказания прогноза и распределения больных по группам риска. Эти факторы риска повышенного риска при оценке безлейкозной выживаемости – следующие: ≥3% бластов в кровотоке, число тромбоцитов <100×109/л, и наличие неблагоприятного кариотипа .

Лекарственное лечение ПМФ не является эффективным в плане общей или бессобытийной выживаемости. Алло-ТГСК при ПМФ является потенциально исцеляющим, но весьма опасным методом. В то же время многих пациентов можно наблюдать в течение длительного времени, а некоторых больных можно успешно лечить обычными методами терапии.

Для больных с низким ли промежуточным-1 риском не нужды в специфическомлечении при отсутствии выраженных симптомов. Циторедуктивная терапия может быть обоснованной в случаях чрезмерного лейко- или тромбоцитоза. Побочные эффекты препаратов могут включать гепатотоксические или вирилизирующие эффекты андрогенов, периферическую нейропатию (талидомид) и миелосупрессию (леналидомид). Терапия первой линии с гидроксимочевиной может уменьшить размер селезенки до 40% на срок до 1 года. Побочные эффекты мочевины включают миелосупрессию и язвы кожи и слизистых. Пегилированный интерферон применяется в настоящее время при ранней терапии ЭТ и истинной полицитемии с целью предотвратить или отсрочить развитие фиброза. Пациенты с промежуточным-2 или высоким риском трансплантации должны проходить лечение новыми исследовательскими препаратами или посредством алло-ТГСК. Так, ингибиторы JAK1/JAK2 (например – Ruxolitinib) высокоэффективны при ПМФ или ЭТ. В настоящее врем руксолитиниб является единственным JAK2-ингибитором, разрешенным FDA препаратом для лечении миелофиброза и уникальным методом нетрансплантационной терапии, связанной с повышенной выживаемостью этих пациентов. Алло-ТГСК является очень эффективной, будучи, однако, рискованной пройедурой, будучи методом выбора для более молодых пациентов с признаками ПМФ высокой степени риска. Очевидный эффект ТГСК при ПМФ состоит в быстром восстановлении нормального трехросткового кроветворения, появлении функционального микроокружения и ослаблении процесса миелофиброза.

Заключение

Ввиду отсутствия методов терапии ПМФ, ведущих к длительному эффекту, доказан потенциальный риск осложнений, связанных с трансплантацией у больных высокой и промежуточной-2 степеней риска. Ингибиторы JAK2 дают уникальную возможность внедрения этих новых препаратов в программы трансплантации для пациентов группы высокого риска. Общие выводы данной статьи проиллюстрированы двумя клиническими примерами из опыта авторов, которые показывают успешные результаты алло-ТГСК при миелофиброзе.

Ключевые слова

трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, первичный миелофиброз, диагностика, прогноз, лечение