IC-08. Динамика формирования обструкции дыхательных путей, ответ на лечение и общая выживаемость у взрослых пациентов с облитерирующим бронхиолитом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Резюме

Введение

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) – редкое и одно из самых тяжелых проявлений хронической РТПХ. В предыдущем крупном когортном исследовании мы изучили кумулятивную частоту, факторы риска и клинические характеристики ОБ в современном ландшафте аллогенной ТГСК с частым использованием гаплоидентичного донора и посттрансплантационного циклофосфамида для профилактики РТПХ (Кулагин Е. и соавт., EBMT Meeting, 2020). Целью настоящего исследования было оценить динамику формирования бронхиальной обструкции, ответ на лечение и общую выживаемость.

Пациенты и методы

В соответствии с критериями NIH (2014), ОБ был диагностирован у 42 пациентов (22 мужчин и 20 женщин) в общей когорте из 1189 пациентов, получавших алло-ТГСК в период с 2008 по 2019 гг. Медиана возраста на момент установления диагноза ОБ составляла 35 (20-60) лет. У всех пациентов, кроме одного, до дебюта ОБ имелись другие проявления хРТПХ. Контрольную группу составили пациенты, у которых не развился OБ и которые прожили без признаков рецидива или отторжения трансплантата ландмарк, определенный как медиана времени между ТГСК и диагнозом ОБ в опытной группе. Был изучен динамический профиль данных ОФВ1 от первичной оценки функции внешнего дыхания перед алло-ТГСК до последнего тестирования. Наличие изменений ОФВ1 при повторном тестировании после алло-ТГСК оценивали с помощью критерия Фридмана. Большинство пациентов (79%) получали протокол FAM (флутиказон, азитромицин и монтелукаст) или FAM-подобную терапию в сочетании с системными глюкокортикостероидными гормонами (62%) и продолжали базовую иммуносупрессию (90%). Последующие линии терапии включали ингибиторы тирозинкиназы (38%), экстракорпоральный фотоферез (31%), ингибитор JAK-киназы (29%), низкие дозы ИЛ-2 (17%) и ритуксимаб (7%). Ответ на лечение был оценен у 33 пациентов, находившихся под наблюдением не менее 12 месяцев в соответствии с критериями NIH (2014): полный ответ (нормализация ОФВ1), частичный ответ (увеличение ОФВ1 на ≥10%), стабильное заболевание (<10 % изменение ОФВ1) или прогрессирование (снижение ОФВ1 на ≥10%). Общая выживаемость (ОВ) оценивалась по методу Каплана-Майера от даты установления диагноза ОБ или ландмарка в контрольной группе до даты смерти или последнего контакта с пациентом.

Результаты

Уровень ОФВ1 до алло-ТГСК статистически значимо не отличался между пациентами с ОБ и контрольной группой: медиана 98,1% (64-124) против 99,0% (49-145) (p=0,3748). В динамическом исследовании контрольная группа не показала значимых колебаний уровня ОФВ1 (p=0,98). Медиана ОФВ1 варьировала в пределах 92-101%. Единичные документированные случаи значительного снижения уровня ОФВ1 (менее 75%) не рассматривались в качестве критерия для диагностики ОБ из-за отсутствия других необходимых критериев, транзиторного характера и наличия альтернативных причин. В противоположность этому, у пациентов с ОБ имелось устойчивое прогрессирующее снижение ОФВ1 (p<0,001). Самое быстрое и наиболее значительное снижение ОФВ1 произошло между днем +100 (медиана 91%) и 1 годом (медиана 42%) после алло-ТГСК. Дальнейшая динамика уровня ОФВ1, наряду с естественным течением ОБ, отражает ответ на лечение у больных с установленным диагнозом. Через год после установления диагноза ОБ у 24 (69%) пациентов наблюдалась стабилизация ОФВ1 с диапазоном изменений в пределах от -10% до +10%, у 8 (23%) пациентов имелось прогрессирование ОБ, и только у 3 (8%) пациентов был достигнут частичный ответ. При последнем наблюдении наблюдалась более значительная поляризация ответа: прогрессирование (n=11, 32%), частичный ответ (n=5, 14%), стабилизация (n=19, 54%). По состоянию на 1 августа 2020 г., 24 (57%) пациента с ОБ были живы, 18 пациентов погибли от хронической РТПХ и инфекционных осложнений (n=14, 78%) или рецидива основного заболевания (n=4, 22%). В результате 3- и 5-летняя ОВ составила 54,8% (95% ДИ, 36,3-70,0) и 49,8% (95% ДИ, 30,8-66,2), соответственно. Медиана ОВ составила 60 месяцев. В контрольной группе 69 пациентов (11%) умерли в результате рецидива/прогрессирования основного заболевания (n=19, 28%) или по другим причинам (n=50, 72%). Вероятность общей выживаемости через 3 и 5 лет составила 86,6% (95% ДИ, 82,9-89,9) и 82,5% (95% ДИ, 77,1-86,8). Различия в ОВ между сравниваемыми группами были статистически значимыми (p <0,0001).

Выводы

Настоящее крупное исследование ОБ после алло-ТГСК показало следующее: 1. Раннее формирование необратимой бронхиальной обструкции (100 дней – 1 год); 2. Стабилизация (54%) как наиболее частый лучший ответ на терапию и редкое достижение частичного ответа (14%); 3. Значительное снижение ОВ, по сравнению с контрольной группой.

Ключевые слова

Облитерирующий бронхиолит, алло-ТГСК, хроническая РТПХ, ОФВ1.