Обзор докладов на XIII симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия»

Профессор Аксель Цандер (Гамбург, Германия) представил лекцию «Развитие терапии мезенхимными стволовыми клетками (МСК)», посвященную современным исследованиям МСК. Иммуномодулирующие свойства этой гетерогенной популяции имеют большое клиническое значение. Рассматривались противовоспалительные, антиапоптозные, ангиогенные и митогенные механизмы их действия. В частности, терапия МСК ослабляет проявления острых повреждений почек, а также острого лучевого синдрома. Некоторые авторы предлагают лечение реакции «трансплантат против хозяина» путем инфузий МСК. Однако следует избегать недоказанного расширения показаний к терапии МСК.
Профессор Николаус Крегер (Гамбург, Германия) сделал обширный доклад о гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток, которые недавно стал весьма популярным типом ТГСК, несмотря на высокую частоту РТПХ в связи с частичной несовместимостью по HLA. Однако устранение α/β T-лимфоцитов ex vivo, обогащение фракции CD34+ клеток применение циклофосфамида (Цф) после ТГСК могут снизить эти осложнения, хотя и повышают частоту инфекций.
Профессор Герард Вагемакер (Роттердам, Нидерланды) продолжил сессию лекцией «Внедрение в клинику генной терапии при редких врожденных заболеваниях». Среди тысяч генетических болезней основные успехи достигнуты при врожденных иммунодефицитах, леченных аллогенной ТГСК. Нынешние достижения в генной терапии дают возможность применения лентивирусных SIN-векторов с хорошим уровнем безопасности для того, чтобы доставлять нормальные гены в клетки-мишени. В настоящее время проводятся несколько клинических испытаний по генной терапии дефицитов лизосомных энзимов, гемофилии и ряда других редких заболеваний с помощью переноса генов в аутологичные стволовые клетки с применением векторов на основе лентивирусов и адено-ассоциированных вирусов.
Профессор Ханс-Йохем Кольб (Мюнхен, Германия) представил лекцию «Поздние эффекты аллогенной трансплантации стволовых клеток», где он суммировал клинические наблюдения пациентов, которым выполняли ТГСК с 1975 по 2002. Хроническая РТПХ, инфекции и вторичные новообразования являются наиболее заметными осложнениями, особенно у детей, в поздние сроки после цитостатической терапии. Существенная роль радиотерапии также отмечена в качестве важного фактора канцерогенеза в отдаленном периоде.
Профессор Михаил А. Масчан (Москва, Россия) сделал доклад на тему «Эволюция подходов к ТГСК при лейкемии у детей – от гаплоидентичных доноров к терапии CAR-T-клетками», где обсуждались различные виды манипуляции с трансплантатом ex vivo, в основном – при лечении лимфобластного лейкоза. Сделан вывод о том, что креативная обработка трансплантата (например удаление αβ-T-клеток) может решать основные исторические проблемы ТГСК, а успешная терапия CAR-T-клетками может эффективно осуществляться при их изготовлении на месте.
Доклад д-ра Сергея Бондаренко (Санкт-Петербург, Россия) касался темы «Выбор оптимального срока для аллогенной ТГСК при остром миелобластном лейкозе: в первой или второй ремиссии?», основанный на соответствующих клинических данных, полученных на базе центра EBMT CIC725 с 2005 по 2018 гг. Основные результаты говорят о том, что у больных с ОМЛ высокого риска (на основании клинических критериев и данных молекулярной диагностики) алло-ТГСК должна выполняться в первой полной клинической ремиссии, тогда как пациентам из более благоприятной группы риска следует проводить ТГСК на этапе 2-й ремиссии.
Профессор Рюдигер Хельманн (Гейдельберг, Германия) представил доклад «Перспективы диагностики и ведения больных с рефрактерным хроническим миелоидным лейкозом в конечной фазе», где особое внимание уделено т.н. дополнительным хромосомным аберрациям высокого риска и ряда специфических генных мутаций в качестве важных прогностических факторов клинического исхода в случаях рефрактерного течения ХМЛ.
Лекция профессора Пьера Фено (Париж, Франция) на тему «Трансплантация гемопоэтических клеток при МДС/ХММЛ: нужно ли перед ней проводить циторедуктивную терапию?» касалась вопросов выбора правильных сроков и стратификации риска миелодиспластического синдрома (МДС) для выполнения аллогенной ТГСК. Так, тяжелая предлеченность и некоторые генные мутации (например, в гене p53) ведут к снижению выживаемости после ТГСК. Приведены сравнительные данные о длительности жизни после аллогенной ТГСК и применения гипометилирующих препаратов.
Профессор Гжегож Басак (Варшава, Польша) выступил с обзором «Трансплантация у пожилых лиц: предел – небеса?». С применением усовершенствованных снижения интенсивности режимов кондиционирования появилась обоснованная возможность проведения аллогенной ТГСК у пациентов старших возрастов (даже свыше 75 лет), несмотря на риск РТПХ и инфекций. Можно рекомендовать алло-ТГСК у пожилых больных при ранних фазах и хорошем контроле заболевания, при отсутствии тяжелой предшествующей терапии, низком цитогенетическом риске, при их хорошем физическом и психическом состоянии.
Д-р Иван Моисеев (Санкт-Петербург, Россия) представил доклад на тему: «Эволюция профилактики и лечения РТПХ: покидая гнездо Сиэттла», где он вкратце описал историю профилактики РТПХ с помощью метилпреднизолона и ингибиторов кальциневрина, а также более современные схемы с использованием циклофосфамида (Цф) после ТГСК, а также новые иммуносупрессоры (МКАТ, ингибиторы JAK2 и др.).
Д-р Михаил Ю. Дроков (Москва, Россия) продолжил эту тему в своем докладе «Восстановление иммунной системы после различных режимов профилактики РТПХ». Так, авторы показали сопоставимые иммуноаблативные эффекты от истощения αβ-субпопуляции T-лимфоцитов, и применения циклофосфамида после алло-ТГСК, что может быть связано с истощением популяции Tnv+scm. Профилактическое введение лимфоцитов отдельных видов (CMV-специфические T-клетки, фракция CD45RA-) может улучшить восстановление противовирусного иммунитета. Донорские регуляторные Т-клетки могут обеспечить более эффективную зашиту от РТПХ.
Д-р Дмитрий Моторин (Санкт-Петербург, Россия) изложил свои данные по теме «Аллогенная ТГСК у больных с бластным кризом хронического миелоидного лейкоза». Общий подход здесь состоял в сочетании химиотерапии и ингибиторов тирозинкиназ (ИТК), а также переход от предыдущего ИТК к препаратам 2-3-го поколений, ТГСК от аллогенного донора после достижения 1-2-й хронической фазы заболевания. Тип донора не влиял на частоту клинических исходов.
Д-р Елена В. Морозова (Санкт-Петербург, Россия) представила данные из НИИ им. Р. Горбачевой в сообщении «Результаты аллогенной ТГСК у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ)». Сделан вывод о том, что алло-ТГСК является приемлемым вариантом лечения ХМЛ на продвинутых стадиях. Препараты ИТК могут использоваться в качестве «мостика» перед алло-ТГСК. ИТК безопасны и эффективны в ситуациях после трансплантации, а инфузии донорских лимфоцитов могут обеспечить дополнительный контроль в случаях заболевания высокого риска.
Проф. Тапани Рууту (Хельсинки, Финляндия) продолжил дискуссию об РТПХ в своем докладе «Какова роль кортикостероидов в профилактике РТПХ?». Он обсуждал предыдущие противоречивые результаты, полученные с кортикостероидами при их добавлении к циклоспорин- и метотрексат-содержащим схемам. Более современные работы подтверждают, однако, превентивный эффект от добавления метилпреднизолона к протоколам профилактики РТПХ.
Проф. Белинда Пинто-Симоэс (Сан-Паулу, Бразилия) рассматривала тему аутологичной ТГСК при незлокачественных заболеваниях. В докладе «ТГСК при множественном склерозе» она обобщила многочисленные ранее проведенные исследования, где показана длительная выживаемость (60-80%) в отсутствии прогрессии заболевания после ТГСК. Критическими проблемами в лечении этого заболевания является выбор оптимальных сроков проведения ТГСК, а также тип применяемого кондиционирующего режима. Необходимо получение сравнительных данных с другими видами инновационной терапии.
Проф. Лоран Гардерет (Париж, Франция) представил лекцию «Будет ли ТГСК оставаться методом лечения множественной миеломы?». Эффективная терапия миеломы после индукционного лечения основана на аутологичной ТГСК, но теперь она конкурирует с новыми препаратами, специфическими МКАТ и CAR-T-клетками. Ауто-ТГСК остается, однако, наиболее эффективным подходом в плане получения клинического ответа при заболевании в группах пациентов стандартного риска.
Проф. Дитгер Нидервизер (Лейпциг, Германия) обсуждал весьма актуальную тему: «Роль трансплантации столовых клеток в лечении острого миелобластного лейкоза». Аллогенная ТГСК-типичный метод лечения при ОМЛ высокого риска, хотя здесь необходимо определять генные и хромосомные мутации, чтобы выбрать пациентов для ТГСК для групп промежуточного риска. Для старших пациентов рассматривается опция деметилирующей терапии.
Несколько коротких презентаций по теме сделаны молодыми специалистами. Так, д-р Анастасия Бейнарович из института Р. Горбачевой (Санкт-Петербург, Россия) описала локальный опыт гаплоидентичных ТГСК. Исследование подтвердило, что гапло-ТГСК является приемлемым вариантом лечения при гематологических новообразованиях высокого уровня риска. Однако проведение гапло-ТГСК все еще ассоциировано с более высокой безрецидивной смертностью из-за неприживления трансплантата и РТПХ.
Д-р Кирилл Киргизов (Москва, Россия) сообщил о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с множественным склерозом на основании собственных исследований в НМИЦ им. Д. Рогачева. Ауто-ТГСК представляется довольно эффективной у детей с тяжелыми формами заболевания, останавливая его прогрессию. Ауто-ТГСК должна проводиться раньше, с применением менее токсичных режимов кондиционирования.
Д-р Мария Довиденко (Москва) сделала сообщение «Гаплоидентичная трансплантация стволовых клеток с предшествующей TCR α/β и CD19- деплецией у взрослых пациентов». Это исследование подтвердило высокую эффективнгость гапло-ТГСК. Тяжелая РТПХ при этом предотвращается путем устранения TCRαβ/CD19-лимфоцитов из трансплантата. Однако эта обработка трансплантата ex vivo вызывает иммунодефицит и резистентные инфекционные осложнения у взрослых пациентов.

Проблемы лечения лимфом: болезнь Ходжкина

Проф. Анна Суреда (Барселона, Испания) прочла лекцию «Проводить ли алло-ТГСК у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р) лимфомой Ходжкина в эру новых препаратов?». Она сделала вывод о том, что HLA-совместимую алло-ТГСК или гаплоидентичную ТГСК можно рассматривать как вариант лечения после неудачной ауто-ТГСК. Однако применение новых препаратов, таких, как ниволумаб до трансплантации, могут повысить эффективность последующей ТГСК.
Проф. Мануэль Абекасис (Лиссабон, Португалия) поделился своим опытом в сообщении «Трансплантация стволовых клеток как консолидация при периферических Т-клеточных лимфомах». Этот подтип неходжкинских лимфом может проявлять раннее рецидивирование или прогрессию. Алло-ТГСК более эффективна, нежели ауто-ТГСК, в плане повышения общей и безрецидивной выживаемости. Эти результаты, в целом подтверждаются данными исследования ECHELON-2.
Проф. Борис Афанасьев (Санкт-Петербург, Россия) сообщил о собственных результатах НИИ Р. Горбачевой в лекции «Алло-ТГСК при рецидивирующей и рефрактерной (Р/Р) лимфоме Ходжкина: фокус на иммунотерапии». Сделан вывод о том, что разработка кондиционирующих режимов сниженной интенсивности, новые подходы к профилактике РТПХ, терапия bridge-типа с применением иммуноконъюгатов против CD30 и ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) привели к значительному улучшению результатов аллогенной ТГСК.
Проф. Андреас Энгерт (Кельн, Германия) представил обзор «Лимфома Ходжкина, включая новые аспекты ингибирования контрольных точек». Его доклад был основан на зависимости тактики лечения от стадии заболевания. Так, он отметил органную патологию вызванную предществующей химио- и радиотерапией, большую эффективность комбинированного лечения на ранних сроках, высокую частоту клинического ответа при лечении брентуксимабом и, в особенности – ниволумабом в случаях рефрактерного течения лимфомы Ходжкина.
Д-р Владислав Саржевский (Москва, Россия) представил доклад «Роль и место аутологичной ТГСК в лечении лимфомы Ходжкина», где подтверждается хорошая эффективность аутологичной ТГСК при Р/Р лимфоме Ходжкина. Терапия до трансплантации может включать брентуксимаб ведотин или ниволумаб, чтобы достичь лучшей выживаемости. Показано, что эти препараты становятся все более важными в лечении Р/Р лимфомы Ходжкина.
В двух кратких сообщениях по этой теме приведены данные из института Р. Горбачевой (Санкт-Петербург, Россия) о лечении резистентных форм лимфомы Ходжкина ниволумабом, в том числе – о гетерогенности клинического ответа и значительной эффективности препарата при повторном применении (д-р Людмила Федорова). Д-р Кирилл Лепик показал позитивные клинические эффекты у больных с лимфомой Ходжкина при использовании значительно более низких доз ниволумаба (40 мг), нежели при его стандартной дозировке.

Педиатрическая сессия

Проф. Альфред Кольшюттер (Гамбург, Германия) представил лекцию «Интратекальная заместительная терапия при болезни CLN2», наследственном заболевании с отложениями цероид-липофусцина в головном мозге из-за дефицита активности трипептидил-пептидазы 1. Раствор этого фермента доставлялся через подкожно введенный порт в латеральный желудочек головного мозга. Это лечение предотвращало нарастание моторного и когнитивного отставания ребенка.
Проф. Ольга Алейникова (Минск, Республика Беларусь) сделала доклад «Результаты ТГСК при острых лейкозах у детей в Республике Беларусь» по данным анализа 377 пациентов с острыми лейкозами (ОМЛ и ОЛЛ), которым выполнены трансплантации за последние 20 лет. Эти результаты были сравнимыми с общеевропейской статистикой по аллогенным ТГСК. Применение мезенхимных стволовых клеток, по-видимому, приводит к снижению смертности, связанной с развитием РТПХ.
Проф. Штефан Билак (Штутгарт, Германия) выступил на тему «Каковы доводы в пользу аутологичной ТГСК у детей со злокачественными опухолями?», обращая особое внимание на экстракраниальные солидные опухоли у детей и подростков, в частности – нейробластому высокого риска, которая все еще с трудом поддается лечению, однако высокодозная терапия + аутологичная ТГСК несколько улучшает показатели бессобытийной выживаемости. Эффективность терапии саркомы Юинга зависит от наличия и распространенности метастатических очагов.
Д-р Инна Маркова (Санкт-Петербург, Россия) представила сообщение «Аллогенная ТГСК у детей и взрослых с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ с применением моноклональных антител к CD19 и CD22». Существенным фактором эффективности лечения с аллогенной ТГСК был статус пациента перед трансплантацией. Лечение блинатумомабом или инотузумаб-озогамицином приводило к повышению выживаемости пациентов.
Д-р Татьяна Быкова (Санкт-Петербург, Россия) обсуждала тему «Недостаточность и плохая функция трансплантата у детей после алло-ТГСК». В настоящее время недостаточность гемопоэтического трансплантата (НГП) встречается нечасто после ТГСК у детей, она возникает в связи с многими факторами донора и реципиента. Инфузии донорских лимфоцитов, инфузии типа BOOST, повторные трансплантации могут применяться в качестве эффективных методов лечения РГП.
Д-р Андрей Козлов (Санкт-Петербург, Россия) сделал сообщение на тему «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с лимфомами» с одноцентровым анализом 25-летнего опыта лечения неходжкинских лимфом с кондиционированием по протоколу ВЕАМ и последующей аутологичной ТГСК, что приводит к излечению половины детей с рецидивирующими или рефрактерными лимфомами.

Костномозговая недостаточность

В подробном докладе проф. Галины Новичковой (Москва, Россия) на тему «Иммуносупрессивная терапия и/или Эльтромбопаг у детей и подростков с приобретенной апластической анемией» обобщены ранние результаты по данному вопросу. Обстоятельное исследование не показало значительного увеличения общей частоты гематологических ответов при использовании Эльтромбопага, но полученные клинические ответы развивались раньше и были более выраженными.
Лекция проф. Роберта П. Гэйла (Лос-Анжелес, США) «Является ли апластическая анемия, миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз одной, двумя или тремя болезнями?» касалась общих признаков и фундаментальных различий апластической анемии, МДС И ОМЛ. Несмотря на частичное перекрывание этиологических факторов, спектра хромосомных аберраций и генных мутаций, эти заболевания, в целом, рассматриваются как отдельные болезни, что позволяет применять различные стратегии их диагноза и специфического лечения. Соответствующие предсуществующие клеточные клоны могут иметь сходные цитогенетические нарушения и мутации, и затем приобретать более злокачественный фенотип.
Проф. Александр Кулагин (Санкт-Петербург, Россия) сделал доклад на тему «Современное лечение апластической анемии: особенности пожилых больных». Основной клинической проблемой является недостаточная диагностика заболевания у лиц старше 60 лет, которая должна включать исследование клеточных клонов пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), а также цитогенетическое обследование. Схемы, содержащие циклоспорин+ антитимоцитарный глобулин (АТГ) представляются эффективными при этих состояниях, но это лечение часто бывает неуспешным.
Д-р Татьяна Рудакова (Санкт-Петербург, Россия) также представила сообщение «Факторы риска, исходы и терапевтические опции при тяжелой недостаточности функции трансплантата после аллогенной трансплантации у взрослых». Факторы риска связаны с развитием МДС, гаплоидентичным донором, бактериальными и вирусными инфекциями. Инфузии типа boost или повторная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток могут быть полезными для выживания пациентов в этих случаях.
Д-р Вера Васильева (Москва, Россия) обобщила данные в докладе «Клиническая эффективность и иммунные эффекты экстракорпорального фотофереза (ЭКФ) у пациентов с хронической РТПХ». Показано, что ЭКФ клеток крови является эффективной и низкотоксичной опцией в лечении хронической РТПХ при общей частоте клинического ответа 63%.

Фундаментальные исследования в области ТГСК

Д-р Катя Бейдер (Тель Хашомер, Израиль) представила доклад на тему «Роль микроокружения при множественной миеломе: потенциальные приложения в клинике». В частности, автор обсуждала возможную центральную роль рецептора CXCR4 при миеломной болезни, что позволяет объяснить клинические эффекты эверолимуса и панобиностата – ингибитора HDAC в ее лечении.
Проф. Ханс Йохем Кольб (Мюнхен, Германия) сделал доклад на тему «Иммунная толерантность при химеризме» после аллогенной ТГСК. Механизмы клеточной толерантности включают в себя: истощение Т-клеточных популяций, например, под влиянием АТГ, циклофосфамида, активность регуляторных Т-лимфоцитов, дендритных клеток, мезенхимных стволовых клеток и др. Предполагается также роль смешанного химеризма в развитии толерантности.
Практически важный аспект обсуждался проф. Магне Борсетом (Трондхейм, Норвегия) в его докладе «Ингибирование иммунных контрольных точек (ИКП) в лечении множественной миеломы». Первые клинические испытания ИКП при миеломной болезни не выявили проблем с эффективностью и безопасностью. Несколько специфичных антител были испытаны в лечении миеломы. Некоторые метаболиты, например, аденозин, могут модулировать иммунный ответ к миеломным клеткам, как было показано на животных и клеточных моделях.
Проф. д-р Борис Фезе (Гамбург, Германия) представил важный доклад «Использование дигитальной количественной ПЦР для диагностики после трансплантации», в основном – в плане анализа смешанного донорского химеризма и диагностики минимальной остаточной болезни на примере миелоидной пролиферативной неоплазии. Диагностика на основе цифровой ПЦР представляется более эффективной при поиске нескольких таргетных генов.
Краткое сообщение д-ра Ларисы Кузьминой (Москва, Россия) касалось, главным образом, успешного применения мезенхимных стволовых клеток (МСК) в лечении острой РТПХ, резистентной к терапии кортикостероидами. Авторы не обнаружили каких-либо специфических маркеров МСК, прогнозирующих хороший клинический ответ.
Д-р Григорий Ефимов (Москва, Россия) сообщил предварительные экспериментальные данные о применении некоторых минорных HLA-специфических CD8+ T-клеток, полученных путем трансфекции исходных Т-клеток вектором на основе лентивируса, кодирующим полиморфный вариант гена ARHGAP45, который гиперэкспрессирован при остром миелобластном лейкозе.

Генная терапия

Как и ранее, в программе форума был специальный симпозиум по генной терапии, в частности – о применении генетически модифицированных иммунных клеток. Проф. Герард Вагемакер (Роттердам, Нидерланды) в своей лекции «Состояние дел в генной терапии» сделал введение по современным подходам в генной терапии на базе вирусных и невирусных векторов. Основное внимание сейчас уделяется редактированию генов in vitro с помощью технологий CRISP/Cas9 и продукции Т-лимфоцитов с химерным антигеном (CAR-T-клеток) для иммунотерапии рака. Доклад также касался коррекции генов при наследственных заболеваниях, в т.ч. болезней Гурлер, Гоше, бета-талассемии, анемии Фанкони и др., а также сложного оборудования закрытого цикла для надежного переноса генов и инфузий клеток пациентам.
Д-р Золтан Ивич (Ланген, Германия) в сообщении «Невирусная терапевтическая генная инженерия» представил свои данные о платформе по введению целевых участков генов в клетки-мишени на основе так называемой технологии Sleeping Beaty для переноса генов, которая может быть использована в контексте продукции специфических CAR-T-клеток и молекулярной методики доставки мини-колец генетического материала, в частности, в CD34+ гемопоэтические клетки.
Д-р Эрик Эрке-Шульц (Виттен, Германия) сообщил о новых аденовирусных и адено-ассоциированных вирусных векторах, которые позволяют более эффективное редактирование генов путем доставки компонентов CRISPR/Cas9 в различные клеточные популяции, что ведет потенциальной коррекции мутаций при некоторых заболеваниях мышечной системы, гемофилии, а также элиминации вируса гепатита В и т.д.
Д-р Алена Шакирова (Санкт-Петербург, Россия) сообщила собственные данные о редактировании in vitro с помощью системы TALEN генов в гемопоэтических клетках, о вероятной токсичности данных манипуляций в отношении клеток-мишеней, и частоте эффектов on- и off-target (мутаций других генов) после трансфекции гена CCR5. Показаны частые события, связанные с биаллельной инактивацией гена CCR5, что является шагом вперед в дальнейшем лечении ВИЧ-инфекции.
Д-р Александр Тимин (Санкт-Петербург, Россия) сделал доклад «Биоинженерные стратегии ускорения терапии стволовых клеток» о различных адаптируемых свойствах наночастиц и других микроносителей, которые могут быть использованы для нагрузки и контролируемого выхода в целевых тканях посредством различных физических и химических воздействий (магнитные поля, температура, ультразвук и др.). Предложен ряд универсальных платформ, основанных на полимерах, для целей контролируемого локального выброса препарата из наночастиц.
Д-р Альберт Муслимов (Санкт-Петербург, Россия) представил оригинальное сообщение на тему «Полимерные микро- и наноносители как универсальная платформа доставки биомолекул в целевые клетки». Подобные микрочастицы-носители могут иметь сложное многослойное строение, в частности – на основе карбонатов и магнитных добавок. Показано, что они захватывают биомолекулы, и показаны их эффективные взаимодействия с некоторыми клетками-мишенями, особенно путем активного эндоцитоза.
Специальное заседание касалось существующих правил деятельности в области клеточной терапии. Д-р Михаил Самсонов (Москва, Россия) сообщил об основных законодательных актах в России, касающихся внедрения методов клеточной и генной терапии. Огромные усилия в этой области за рубежом уже привели к разработке и ускоренному рецензированию потенциально полезных коммерческих продуктов (новых препаратов, CAR-T-клеток), которые теперь проходят многочисленные клинические испытания в качестве новых средств иммунотерапии.
Д-р Вадим Меркулов (Москва, Россия) говорил о проблемах, связанных с правилами экспертизы и выдачи разрешений на медицинские клеточные продукты действующими в России с 2015 г. и обсуждал практические моменты подачи заявок на новые продукты от академических разработчиков на основе на основе Федерального закона №180 и соответствующих подзаконных актов.
Проф. Михаил Масчан (Москва, Россия) вкратце изложил собственный опыт подачи и прохождения заявки на применение CAR-T-клеток против CD19 – нового клеточного продукта для лечения острого лимфобластного лейкоза и закрытой системы для их производства.
Д-р Сергей Кулемзин (Новосибирск, Россия) сообщил о противоречивых правилах и препятствиях, которые возникают у академических учреждений при регистрации и попытках проведения клинических испытаний новых клеточных продуктов (например, CAR-T-клеток) на уровне федеральных властей, ответственных за выдачу разрешений.
Д-р Золтан Ивич (Ланген, Германия) сделал краткий обзор европейских правил и законодательства по рассмотрению и принятию новых клеточных продуктов и сравнил их с аналогичными актами в США, указав на существенные противоречия в них. Однако предполагается улучшение в этой области, учитывая определенную гибкость сроков рассмотрения заявок и осознание социальной значимости от внедрения определенных медицинских продуктов.
Д-р Михаель Заиак (Базель, Швейцария) показал некоторые примеры успешного внедрения и получения официального европейского на несколько биологических препаратов и клеточных продуктов для иммунотерапии с применением лабораторного оборудования для выделения, генной трансфекции и дальнейшей продукции терапевтических клеточных препаратов непосредственно в трансплантационных клиниках.

CAR-T-клетки в клинике

Проф. Ханс Йохем Кольб (Мюнхен, Германия) в своей лекции «Состояние дел в клеточной терапии» обсудил современный арсенал клеточной и генной терапии направленной на усиление иммунного ответа против злокачественных клеток при лейкозах и лимфомах. С этой целью можно использовать CAR-T-клетки и моноклональные антитела соответствующей специфичности в различных комбинированных схемах лечения заболеваний, прежде всего – В-клеточных лейкозов и некоторых лимфом.
Впечатляющее выступление д-ра Боро Дропулика (Гейтерсберг, США) «CAR-T-клетки в гематологии и за ее пределами» касалось, в частности, современных проблем CAR-T-клеток, которые сейчас внедряют не только в иммунотерапию злокачественных новообразований, но также и для снижения вирусной нагрузки ВИЧ-1 у инфицированных лиц. Автор поделился опытом работы с лентивирусными векторами, которые обеспечивают специфичность CAR-Т-клеток против стабильных сайтов генов белков оболочки ВИЧ-1, что ведет к резкому снижению инфицирования клеток этим вирусом.
Д-р Сергей Кулемзин (Новосибирск, Россия) привел доводы в пользу применения NK-клеток в качестве эффективной цитотоксической клеточной популяции, которая может быть генетически модифицирована и использована для таргетной терапии злокачественных новообразований.
Д-р Алексей Петухов (Санкт-Петербург, Россия) изложил свой начальный опыт клинического внедрения CAR-T-клеток в федеральном центре им. В. Алмазова с применением локальных лабораторных мощностей для производства аутологичных CD19-специфичных СAR-T-клеток в необходимых количествах для введения пациентам в клинике. Представлены сравнимые характеристики CAR-T-клеток от нескольких производственных циклов, показаны хорошее качество продукта и воспроизводимость генно-модифицирующих процедур.
Д-р Татьяна Беловежец (Новосибирск, Россия) обсудила некоторые выгоды и проблемы, связанные с разработкой CD20-специфичных CAR-T-клеток содержащих генные фрагменты, кодирующие офатумумаб – МКАТ против CD20. Д-р Антон Чикаев (Новосибирск, Россия) представил версию конструирования CD19-специфичных CAR-T-клеток с применением обеих ранее известных трансдукционных кассет, а также оригинальные изменения в этих генных конструктах.
Проф. д-р Борис Фезе (Гамбург, Германия) также описал свой опыт применения CAR-T-клеток, специфичных к CD19, в клинике Гамбураг. Он представил некоторые результаты внедрения продукта Axi-cel (Yescarta) как часть испытаний ZUMA-1 у пациентов с лимфомами. Токсичность продукта может включать неврологические осложнения и синдром выброса цитокинов. Кинетику CAR-T-клеток in vivo отслеживали с помощью дигитальной ПЦР, что позволяет проводить долгосрочные наблюдения.
Проф. Михаил Масчан (Москва, Россия) сообщил свои данные о клиническом внедрении CAR-T-клеток против CD19, произведенных по GMP-технологии, предоставленной Miltenyi (Prodigy system). Позитивные клинические эффекты CAR-T-клеток были показаны у нескольких пациентов с В-клеточными лейкозами.
Д-р Михаель Заиак (Базель, Швейцария) коснулся, в основном, практического применения и разработки CAR-T-клеток для лечения неходжкинских лимфом в качестве коммерческого продукта, который сейчас доступен под маркой Tisagenlecleuc el. Обсуждаются разные аспекты его эффективности и вопросы законодательного регулирования в отдельных странах. Упоминаются возможные токсические эффекты CAR-T-клеток, в т.ч. нейротоксичность, цитопении, инфекции и др.

ВИЧ-инфекция: место генной терапии и ТГСК

Отдельная сессия была посвящена исследованиям в области ВИЧ-инфекции. Дискуссию по широкому кругу вопросов открыл д-р Денис Гусев (Санкт-Петербург, Россия), который описал основные тенденции в эпидемиологии ВИЧ-инфекции на примере Санкт-Петербурга в качестве ситуации, типичной для большого города. Д-р Юлиан Шульце фон дер Виш (Гамбург, Германия) рассказал о европейской программе ICISTEM, направленной на установление резервуаров ВИЧ, более точное молекулярное типирование и оценку перспектив гемопоэтической трансплантации как средства излечения ВИЧ-инфекции. Д-р Александр Таранин (Новосибирск, Россия) описал некоторые невирусные антигены как возможное средство усиления иммунитета против ВИЧ при потенциальной вакцинации. Проф. д-р Борис Фезе (Гамбург, Германия) представил историю вопроса и современные достижения в применении геномного редактирования (главным образом – рецептора CCR5) с целью снижения восприимчивости ВИЧ-инфицированных пациентов к дальнейшей передаче вируса на CD4+ лимфоциты и другие целевые популяции. Доклад Боро Дропулика (Гейтерсберг, США) также касался генных конструктов, создаваемых с целью профилактики ВИЧ-инфекции. Д-р Кристина Закурдаева (Москва, Россия) изложила свою точку зрения на общественные аспекты и вопросы юридического регулирования, связанные с разработкой новых медицинских генно-модифицированных клеточных продуктов.
Программа XIII симпозиума завершилась специальной лекцией проф. Дитера Хельцера (Франкфурт, Германия) «Как следует подходить к терапии первой линии при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) и какое место здесь занимает ТГСК?». Обстоятельный обзор касался многих новых терапевтических средств при ОЛЛ, которые могут улучшить клинические исходы, в дополнение к аллогенной ТГСК, которая выполняется в случаях высокого риска и при резистентности к терапии. Таргетная терапия включает МКАТ (ритуксимаб, офатумомомаб, инотузумаб озогамицин, блинатумомаб), а также развивающуюся терапию CAR-T-клетками, ингибиторы иммунных контрольных точек и тирозинкиназ. Делается вывод о том, что терапия первой линии не может пока заменить аллогенную ТГСК из-за множества нерешенных клинических вопросов.

Проблемы реабилитации

Специальная сессия была посвящена различным проблемам посттрансплантационной реабилитации. Д-р Евгений Куликов (Санкт-Петербург, Россия) сообщил о методике самоконтроля аналгезии при болезненном мукозите, развивающемся после интенсивной химиотерапии. Д-р Андрей Вашура (Москва, Россия) рассказал об основных принципах и предосторожностях при использовании низкомикробной диеты у больных детей после трансплантации. Вклад физической активности в лучшее восстановление пациентов в раннем периоде после ТГСК обсуждали д-р Федор Терентьев и Алла Потапчук (Санкт-Петербург, Россия). Некоторые аспекты парэнтерального питания липидными эмульсиями у трансплантационных больных обсудил Илья Лейдерман (Екатеринбург, Россия).
Психологическая реабилитация после трансплантации обсуждалась, главным образом, в плане специальных образовательных программ для пациентов после ТГСК (Алина Хаин, Москва, Россия), роли членов семьи в физической и психической реабилитации детей после трансплантации (Алиса Волкова и Татьяна Ионова, Санкт-Петербург, Россия). Специфические сенсомоторные нарушения, влияющие на постуральную устойчивость после ТГСК описала д-р Серафима Чечельницкая (Москва, Россия). Д-р Николай Митраков (Москва, Россия) предложил простую методику оценки двигательной активности больных после трансплантации, которая должна быть, однако, валидирована в дальнейших исследованиях.

Вопросы сестринского ухода

Отдельная сессия для медицинских сестер касалась обсуждения необходимых специальных навыков и компетенций в условиях клиники ТГСК. Темы докладов касались общего подхода к сестринскому уходу в педиатрической онкогематологии (Наталья Халецкая, Минск, Республика Беларусь) эпидемиологического скрининга инфекций, резистентных к антибиотикам (Ольга Прокофьева, Санкт-Петербург, Россия), стандартов сестринского ухода в случаях реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов (Анна Апостолова, Санкт-Петербург, Россия), эффективности хлоргексидина и других дезинфектантов при катетер-ассоциированных инфекциях (Светлана Григорьева, Усть-Каменогорск, Казахстан), применения имплантированных портов для венозного доступа у онкологических больных (Светлана Селедцова, Иркутск, Россия), профессиональных проблем и адаптации медсестер в педиатрической онкологии (Наталья Клипинина, Москва, Россия).