Трансплантация фекальной микробиоты у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга при острой реакции «трансплантат против хозяина» с поражением кишечника
Олег С. Сюськин, Олег В. Голощапов, Дарья В. Чуракина, Максим А. Кучер, Руслана В. Клементьева, Сергей В. Сидоренко, Владимир В. Гостев, Вадим Е. Карев, Мария А. Суворова, Ирина В. Шлык, Алексей Б. Чухловин, Людмила С. Зубаровская, Ольга В. Пирогова, Олеся В. Паина, Марина О. Попова, Борис В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), применяемая при лечении онкогематологических заболеваний, часто сопровождается жизнеугрожающими иммунными и инфекционными осложнениями, рефрактерными к стандартной иммуносупрессивной и антибактериальной терапии. Особенно это касается трудно санируемых очагов инфекции, таких как желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), являющийся, наряду с кожей и печенью, одним из основных органов-мишеней при острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), которая обладает иммуномодулирующим эффектом и направлена на эрадикацию антибиотикорезистентной патогенной микробиоты, в этом случае может рассматриваться как вариант «терапии спасения».
Целью нашей работы был анализ эффективности и безопасности, а также оценка перспективности применения метода ТФМ в комплексном лечении иммунокомпрометированных пациентов в критическом состоянии, явившемся следствием РТПХ ЖКТ после алло-ТГСК, что может в дальнейшем помочь в оптимизации терапии данной категории пациентов.
Материалы и методы
Два клинических случая ТФМ, проведенной с целью терапии острой РТПХ с поражением кишечника, подтвержденной морфологическими и гистологическими исследованиями, у пациентов в критическом состоянии, проходивших лечение на базе НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой – мужчины 45 лет (К.) и девочки 3 лет 8 месяцев (М.). В обоих случаях ведущим синдромокомплексом, определяющим общую тяжесть состояния, была комбинация сепсиса, синдрома мультиорганной дисфункции и острой РТПХ кишечника IV степени, проявлявшейся секреторной диареей большого объема и тяжелым рецидивирующим желудочно-кишечным кровотечением.
Производилась оценка количественного изменения бактериального состава фекальной микробиоты (ФМ) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР). Культивирование и выделение бактерий из биологических образцов и оценку их антибиотикочувствительности осуществляли с помощью стандартных дискодиффузных методов. Гены, кодирующие карбапенемазы групп КРС, ОХА-48, VIM, IMP, NDM, детектировали методом ПЦР в ДНК, выделенной из клинических изолятов.
Эффективность метода ТФМ оценивали по клиническому состоянию пациентов, количественному и качественному изменению бактериального состава ФМ.
Результаты
Клиническое состояние пациентов после ТФМ имело, в целом, схожую динамику. У пациента К. уменьшение объема стула до 1000 мл/сут. зафиксировано на Д+14. Прекращение кишечного кровотечения – Д+29. Полуоформленный стул был впервые отмечен на Д+119. Перевод из ОРИТ – на Д+92; выписан из клиники в удовлетворительном состоянии на Д+192. У пациентки М. прекращение кишечного кровотечения зафиксировано на Д+14. Уменьшение объема стула до 500 мл/сут. – Д+25. Оформленный стул был впервые отмечен на Д+32. Перевод из ОРИТ – Д+36; выписана из клиники в удовлетворительном состоянии на Д+82.
В обоих клинических случаях также отмечена сходная динамика изменения ФМ. У пациента К. общая бактериальная масса ФМ значительно увеличилась (с 4*10^7/г до 6*10^12/г) за счет Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., B. Fragilis, Bacteroides thetaiataomicron, F. prausnitzii. Наряду с этими изменениями, отмечено снижение Citrobacter spp., Enterococcus spp., K. pneumoniae. У пациентки М. общая бактериальная масса ФМ значительно не изменилась (до ТФМ 5*10^11/г, после – 2*10^12/г). Однако, в период с Д+8 до Д+30 увеличилось количество Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., F. prausnitzii, B. fragilis. Также к Д+30 отмечено снижение Citrobacter spp., Enterococcus spp., K. pneumoniae, Clostridium difficile. После ТФМ у обоих пациентов следует отметить повышение доли анаэробных бактерий рода Bacteroides spp., Fecalibacterium spp., Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., снижение представителей семейства энтеробактерий (Citrobacter spp., K. pneumoniae) и Enterococcus spp. Дополнительно у пациента К. после ТФМ в бронхоальвеолярном лаваже перестала определяться полирезистентная Pseudomonas spp., положительная по гену карбапенемазы KPC-типа, а также K. pneumoniae, экспрессировавшая карбапенемазы NDM- и ОХА-48 типов, однако появился ее изолят, чувствительный к карбапенемам.
Выводы
ТФМ может рассматриваться как метод «терапии спасения» в составе комбинированной терапии у детей и взрослых в критическом состоянии с острой РТПХ кишечника в сочетании с сепсисом. ТФМ может повышать клиническую эффективность антибактериальных препаратов за счет замещения полирезистентных штаммов K. pneumoniae и Pseudomonas spp. на штаммы, не продуцирующие NDM-металлопротеиназу и сериновые карбапенемазы ОХА-48 и КРС.
Ключевые слова
Трансплантация фекальной микробиоты, РТПХ, сепсис, деколонизация, карбапенемазы, металлопротеиназа, NDM, OXA-48, КРС, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp.
