Сравнение результатов аллогенной трансплантации с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования на основе различных доз бусульфана у детей с острым миелоидным лейкозом

Резюме

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально излечивающей терапией для педиатрических пациентов с острым миелолейкозом (ОМЛ). Режим кондиционирования, назначаемый этой группе пациентов, обычно основан на бусульфане (Бу) в сочетании с циклофосфамидом (BuCy), флударабином (BuFlu) или другими агентами. Сравнение миелоаблативных режимов кондиционирования (MAC) и кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC) в нескольких исследованиях продемонстрировало противоречивые результаты по частоте рецидивов и токсичности. Мы оценили, может ли интенсивность дозы Бу в разных схемах лечения влиять на результаты лечения. Целью данного исследования стала оценка влияния дозы Бу в MAC на общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ), частоту токсичности 3-4 степени тяжести и острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) 3-4 степени тяжести, раннюю трансплантационную летальность (ТЛ) и частоту первичного неприживления трансплантата (ПНТ) у детей и подростков с ОМЛ.

Материалы и методы

Мы проанализировали 110 педиатрических пациентов с ОМЛ с медианой возраста 9 лет 1-19), которые подверглись первой алло-ТГСК с кондиционированием на основе Бу (per os и IV) в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой с 2002 по 2018 год. Пациенты были разделены на 3 группы: Бу1 – пациенты, получавшие Бу в дозе 8-10 мг/кг, n= 34 (31%), в Бу2 – 12 мг/г. кг, n=35 (32%), в Бу3 – >12 мг/кг, n=41 (37%). В Бу1 Бу сочетался с Флу у 31 ребенка (91%) и ЦФ – у 3 (9%); в Бу2 – с Флу у 12 детей (34%), ЦФ – у 7 (20%) и другими агентами в 16 (46%); в Бу3 – с ЦФ у 32 детей (78%), с Флу – у 7 (17%) и другими агентами у 2 детей (5%) (p <0,001). Пациенты в Бу2 получали больше схем профилактики РТПХ на основе ПТЦф (69% vs 44% в Бу1, vs 29% в Бу3, p=0,003) и больше гаплоидентичных трансплантаций (51% vs 29% в Бу1, vs 15% в Бу3, p=0,003). Полная ремиссия на момент ТГСК наблюдалась у 79% пациентов Бу1, 49% Бу2, 61% Бу3, p=0,02. ОВ, БРВ, а также ранняя ТЛ были рассчитаны, используя метод Каплана-Майера. Частота ПНТ, токсичности и ОРПТХ 3-4 ст. были установлены с помощью критерия Манна-Уитни и Крускал-Уоллиса.

Результаты

Приживление трансплантата было достигнуто у 95 (86%) пациентов. ПНТ произошло у 5 пациентов группы Бу1 (15%), у 6 пациентов из Бу2 (17%) и у 4 пациентов из Бу3 (10%), p=0,7. Медиана наблюдения составила 2 года для Бу1 и Бу3, 1 год для Бу2. ОВ была аналогичной (Бу1=59% vs Бу2=60% vs Бу3=51%), p=0,7. OВ пациентов с ремиссией перед ТГСК составляла 70% в Бу1, 82% в Бу2, 60% в Бу3, p=0,3 и 14%, 39%, 38% для пациентов с прогрессией заболевания (ПЗ), соответственно, p=0,5. БРВ составила 74% в группе Бу1, 82% в Бу2, 64% в Бу3 у пациентов с ремиссией заболевания, p=0,4; 43%, 39% и 38% у пациентов с ПЗ, соответственно, p=0,9. Медиана БРВ также была одинаковой для пациентов с ПЗ (4 месяца в Бу1, 5 месяцев в Бу2 и Бу3), p=0,9 и не была достигнута для пациентов с ремиссией перед ТГСК. Токсичность, связанная с режимом, 3-4 ст. наблюдалась у 35% пациентов в Бу1, 29% в Бу2, у 54% в Бу3, р=0,04. Мукозит и токсический гепатит были наиболее частыми побочными эффектами. Синдром синусоидальной обструкции наблюдался у 8 пациентов из всех групп: 4 в Бу2 (11%), 3 в Бу3 (7%) и только 1 в Бу1 (3%), который ранее получали гемтузумаб озогамицин, p=0,4. Большинство пациентов с данным осложнением (3/5) имели ПЗ на момент ТГСК. Кумулятивная частота острой РТПХ 2 степени (15% vs 14% vs 10%, р=0,8) не отличалась. Острая РТПХ 3-4 ст. наблюдалась чаще у Бу3 (34%), чем у Бу1 (18%) и Бу2 (17%), p=0,09. TЛ до Д+100 также была выше в Бу3 (15%), чем в Бу2 (6%) и Бу1 (0%), p=0,05.

Выводы

ОВ и БРВ после алло-ТГСК у детей с одинаковым предтрансплантационным статусом заболевания ОМЛ не были ассоциированы со значительными различиями в зависимости от дозы бусульфана в режиме кондиционирования. Однако, более высокая доза бусульфана может увеличить частоту токсичности 3-4 степени (р=0,04), острой РТПХ 3-4 ст. (р=0,09) и повысить раннюю ТЛ (р=0,05).

Ключевые слова

Острый миелобластный лейкоз, бусульфан, алло-ТГСК, дети.