Результаты повторной алло-ТГСК у 50 детей группы высокого риска с потерей ответа или в отсутствии приживления трансплантата после первой алло-ТГСК

Резюме

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является стандартом терапии в группе высокого риска для онкогематологических заболеваний. Несмотря на это, уровень рецидивов варьирует от 10-70%.До сих пор нет оптимального подхода к терапии рецидива после алло-ТГСК. Возможные терапевтические опции включают в себя: реиндукцию, иммуноадоптивную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию (CAR-T клеточную терапию), повторную трансплантацию. В данной публикации представлено ретроспективное исследование пациентов с рефрактерным течением онкогематологических заболеваний или неприживлением трансплантата у группы высокого риска, которым выполнялась повторная алло-ТГСК. Цели и задачи исследования: оценить эффективность повторной алло-ТГСК и факторы влияющие на исход пациентов с рецидивом или неприживлением трансплантата после первой алло-ТГСК.

Пациенты и методы

Нами проанализированы клинические исходы у 50 детей после повторной алло-ТГСК с различными онкогематологическими заболеваниями: ОЛЛ (n=24), ОМЛ (n=15), МДС и ХМПЗ (n=11). Первая алло-ТГСК в первой КГР выполнялась у 16 пациентов, при II,III и более КГР – у 18 пациентов, в активной стадии заболевания – у 16 пациентов. Алло-ТГСК выполнялась от полностью совместимого неродственного донора (n=20), совместимого родственного донора (n=14), от гаплоидентичного донора (n=14), сингенные доноре были в 2 случаях. В качестве режима кондиционирования (РК) использовались: МАК у 34 пациентов и РИК – у 16 пациентов. Медиана возраста на момент I ТГСК составила 5 лет (1-18 лет). Медиана длительности ремиссии после первой ТГСК составила 148 дней (31-1084 дней), а медиана времени между 1-й и 2-й ТГСК составила 7 месяцев (1-48 мес.). Показанием для повторной ТГСК послужили рецидив/прогрессия заболевания у 36 пациентов, первичное неприживление трансплантата у 11 пациентов, вторичное отторжение трансплантата – у 2 пациентов, гипофункция тяжелой степени – в 1 случае. Медиана возраста на момент второй ТГСК составила 7 лет (1-20). РК для второй ТГСК: РИК (n=40), МАК (n=10). Посттрансплантационный циклофосфамид в день +3,+4 использовался у 31 пациента, на основе АТГ – в 11 случаях. Комбинированная профилактика РТПХ: на основе такролимуса n=38, сиролимуса n=31, ЦСА n=7. Ингибиторы кальциневрина в монорежиме применяли в 7 случаях.У 44 пациентов повторная алло-ТГСК выполнялась от гаплоидентичного донора (из них у 3 пациентов донор не менялся), совместимый неродственный (без смены дорона) – в 4 случаях, совместимый родственный донор (без смены) – в 2 случаях. Различные схемы терапии проводились 38 пациентам как подготовка перед повторной ТГСК, 12 пациентам выполнялась в аплазии кроветворения. Использовали высокодозную химиотерапию по схеме FLAG/BFM (n=24), таргетную терапию (n=7), комбинацию химиотерапии и таргетных препаратов у 7 пациентов. Не удалось достичь ответа у 16 пациентов, циторедукция (<20% бластов в костном мозге) достигнута в 12 случаях, ремиссия – в 10 случаях. В посттрансплатационном периоде иммуноадоптивную терапию (ИДЛ) получили 9 пациентов, поддерживающую терапию и таргетную терапию – 13, комбинацию ХТ и инфузии донорскуих лимфоцмтов – 9 пациентов.

Результаты

Приживление трансплантата состоялось у 44 пациентов, с медианой восстановления нейтрофилов 21 день (12-41). Клинико-гематологическая ремиссия достигнута также 44 пациентов (88%). Общая выживаемость (ОВ) методом Каплан-Майер во всей группе составила – 48%. Безрецидивная выживаемость (БРВ) была 60%. Медиана наблюнения составила 3 года 9 мес. ОВ в группе ОЛЛ – 46,2%, в группе ОМЛ – 53,3%, в группе МДС и МПЗ – 44,4%. ОВ у пациентов с неприживлением/отторжением трансплантата составляла 71,4%. ОВ у пациентов в ремиссии – 80%, циторедукции – 50%, в активной стадии – 12% (р=0,05). Не получено статистически достоверной разницы между МАК и РИК 50% и 47% (р=0,6).Смена донора также статистически не повлияла на ОВ: со сменой – 50% по сравнению с 47% без смены донора (р=0,4). ОВ у пациентов оРТПХ II-III ст. – 61%; ОВ у пациентов, не развивших оРТПХ была 21% (р=0,09). ОВ у пациентов с хрРТПХ легкой и средней степени тяжести она составила 72,4%, а без признаков хрРТПХ – 12,5% (p=0.000). Причины летальности: рецидив/прогрессия в 17 случаях (65%). Трансплантационная летальность составила 20% (n=9). Показатели ОВ у пациентов с посттрансплантационной терапией в зависимости от ее вида: только инфузия донорских лимфоцитов – 55,6%, таргетная и поддерживающая терапия – 46,2%, комбинация ХТ и ИДЛ – 22,2%, пациенты без терапии (но перенесшие оРТПХ) – 84,6% (р=0.08).

Выводы

Повторная алло-ТГСК является эффективным методом терапии у пациентов с рецидивом заболевания после первой ТГСК. Пациенты, достигшие ремиссии или циторедукции перед ТГСК, имеют статистически достоверный лучший прогноз. Развитие хронической РТПХ легкой и средней степени достоверно улучшает уровни ОВ. Не получено достоверной разницы между РИК и МАК. Посттрансплантационная терапия может улучшить результаты повторной ТГСК.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, повторная, дети, общая выживаемость, клинические исходы.