Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием миелоблативных режимов кондиционирования на основе различных доз бусульфана у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом

Резюме

Аллогенная трансплантация гемопоэтических столовых клеток (алло-ТГСК) – эффективный метод лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) группы высокого риска. Миелоаблативные бусульфан (Бу) содержащие режимы являются одним из стандартов предтрансплантационного кондиционирования для таких пациентов. Однако вопрос оптимальной по токсичности и эффективности дозы Бу в режиме кондиционирования (РК) до сих пор остается нерешенным. Целью данного исследования стала оценка влияния дозы Бу в миелоаблативном РК на общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ), частоту токсичности 3-4 ст.тяж. и острой РТПХ 3-4 ст.тяж., раннюю трансплантационную летальность (ТЛ) и частоту первичного неприживления транплантата (ПНТ) у детей и подростков с ОЛЛ.

Материалы и методы

В данное исследование включены 144 пациентов, которые были поделены на 3 группы: в Бу1 группу вошли дети, которые получили бусульфан в РК в дозе 8-10 мг/кг (n=37, 26%), в Бу2 – 12 мг/кг (n=57, 39%), в Бу3 – >=14 мг/кг (n=50, 35%). Медиана возраста на момент ТГСК у пациентов Бу1 составила 15 лет (4-18), Бу2 – 11 лет (2-18), Бу3 – 11 лет (3-18); значения р для 1 vs 2=0,028, p 1 vs 3=0,005, p 2 vs 3=0,6. В ремиссии заболевания алло-ТГСК была выполнена 29 (78%) Бу1 пациентам, 32 (56%) Бу2 пациентам, 36 (72%) Бу3 пациентам; р для 1 vs 2=0,028, p 1 vs 3=0,5, p 2 vs 3=0,09. В 1-й ремиссии – 10 (27%) Бу1 пациентам, 11 (19%) Бу2 пациентам, 7 (14%) Бу3 пациентам; р для 1 vs 2=0,4, p 1 vs 3=0,3, p 2 vs 3=0,9. В Бу1 основным РК стало сочетание Бу с флударабином (БуФлу) (n=28, 76%), в Бу2 – БуФлу (n=28, 49%) и «GIAC» (n=21, 37%), в Бу3 – Бу с циклофосфаном (n=39, 78%), р для 1 vs 2=0,05, p для 1 vs 3<0,001, p для 2 vs 3=0,4. Циклофосфан в режиме профилактики РТПХ использовался у 19 (51%) детей в Бу1, 41 (72%) в Бу2, 14 (28%) в Бу3; уровни р для 1 vs 2=0,04, p для 1 vs 3=0,027, p 2 vs 3<0,001. ОВ, БРВ, а также ранняя ТЛ были рассчитаны, используя метод Каплана-Майера. Частота ПНТ, токсичности и ОРПТХ 3-4 ст. были установлены с помощью критерия Манна-Уитни.

Результаты

Приживление зафиксировано у 31 (84%) пациентов Бу1, 50 (88%) Бу2 и у 46 (92%) пациентов Бу3. Частота ПНТ была одинакова: 14% в Бу1, 9% в Бу2; 8% в Бу3, соответственно, р 1 vs 2=0,5, p 1 vs 3=0,4, p 2 vs 3=0,8. При медиане наблюдения 2 года ОВ пациентов в ремиссии заболевания на момент ТГСК составила 55% в группе Бу1, 71% в группе Бу2 и 58% в Бу3, уровни р для групп 1 vs 2=0,4; для 1 vs 3=1, для 2 vs 3=0,4. В группе 1+2-й ремиссии ОВ составила 52%, 78%, 66%, соответственно, значения р для 1 vs 2=0; p для 1 vs 3=0,4, p для 2 vs 3=0,4. ОВ пациентов вне ремиссии на момент ТГСК: 25%, 20%, 21%, р 1 vs 2=0,8, p 1 vs 3=0,6, p 2 vs 3=0,2. Двухлетняя БРВ в ремиссии перед ТГСК равна 62% у Бу1 пациентов, 70% у Бу2 и 66% у Бу3, р 1 vs 2=0,9, p 1 vs 3=0,6, p 2 vs 3=0,6. В 1-й+2-й ремиссии БРВ составила 57%, 74%, 59%, уровни р для 1 vs 2=0,5, для 1 vs 3=0,7, для 2 vs 3=0,6. БРВ пациентов с прогрессией на момент ТГСК: 25%, 36%, 21%, значения р для 1 vs 2=0,9, для 1 vs 3=0,8, для 2 vs 3=0,8. Среди пациентов в ремиссии заболевания на момент ТГСК токсические осложнения 3-4 ст. достоверно реже встречались в группе Бу1 (n=7, 24%), чем у детей из Бу2 (n=18, 56%) и Бу3 (n=17, 47%), р для 1 vs 2=0,008, p для 1 vs 3=0,057, для 2 vs 3=0,4. Ведущим осложнением у этих детей были тяжелые мукозиты. У больных с прогрессией на момент ТГСК токсичность 3-4 ст. была сопоставима: 4 (50%) в группе Бу1, 19 (76%) Бу2, 10 (71%) Бу3, значения р для 1 vs 2=0,17, для 1 vs 3=0,4, p 2 vs 3=0,8. ОРТПХ 3-4 ст. развилась у 7 пациентов (23%) Бу1, 10 (20%) Бу2, 8 (17%) Бу3, р для 1 vs 2=0,7, для 1 vs 3=0,6, для 2 vs 3=0,8. ТЛ до +100 дня в ремиссии перед ТГСК была значительно ниже в группе Бу1 и составила 0%, 13% в Бу2, 11% в Бу3, показатели р для 1 vs 2=0,047, для 1 vs 3=0,067, для 2 vs 3=0,8. У пациентов в прогрессии заболевания данный показатель соответственно равен 25%, 12%, 7%, уровни р для 1 vs 2=0,4, для 1 vs 3=0,2, p для 2 vs 3=0,5.

Заключение

Таким образом, снижение дозы бусульфана в миелоаблативных РК при алло-ТГСК у детей с ОЛЛ с одинаковым предтрансплантационным статусом в данном исследовании не вело к снижению ОВ и БРВ. Однако, более низкие дозы Бу способствовали уменьшению токсичности и ранней трансплантационной летальности у пациентов с ремиссией заболевания на момент алло-ТГСК.

Ключевые слова

Острый лимфобластный лейкоз, бусульфан, алло-ТГСК, дети.