ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Значение экспрессии гена WT1 для прогноза рецидивов и выживаемости после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с острым миелоидным лейкозом

Яна В. Гудожникова, Николай Н. Мамаев, Ильдар М. Бархатов, Алена И. Шакирова, Валерия А. Катерина, Сергей Н. Бондаренко, Татьяна Л. Гиндина, Валентина М. Кравцова, Людмила С. Зубаровская, Борис В. Афанасьев
Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Загрузить версию в PDF

Клеточная терапия и трансплантация (КТТ)
Том 7, Номер 3
Contents 

Резюме

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время считается лучшим методом лечения ОМЛ с плохим прогнозом, который часто сопровождается посттрансплантационными рецидивами (ПТР). Среди ПТР могут быть молекулярные и цитологические варианты (мПТР и цПТР соответственно). Известно, что уровень экспрессии гена WT1 является хорошим индикатором массы продуцирующих его бластных элементов. С помощью этого теста имеется возможность ранней диагностики мПТР и оценка общей и бессобытийной выживаемости (ОВ и БСВ соответственно) и кумулятивной частоты рецидивов (КЧР) больных ОМЛ, леченных с использованием алло-ТГСК.

Пациенты и методы

Исследование включало 88 пациентов с ОМЛ в возрасте от 2 до 68 лет (медиана – 30 лет), которым была выполнена алло-ТГСК в нашем Центре в период с 2011 по 2017 годы. Уровни экспрессии гена WT1 измеряли серийно количественной ПЦР в реальном времени, а содержание бластов в тех же аспиратах костного мозга определяли в стандартно выбранных контрольных временных точках: перед трансплантацией (Д0) и в дни Д+30, Д+60 и Д+100 после ее выполнения. Пороговый уровень экспрессии гена WT1 был определен на основании измерения уровня экспрессии гена WT1 в аспиратах костного мозга здоровых доноров и равнялся 250 копиям WT1/104 копий гена ABL. Во всех временных точках были сформированы группы больных с повышенным и нормализованным уровнями экспрессии гена WT1 (>250 копий <250 копий соответственно) и рассчитана разница в 2-летней ОВ, БСВ и КЧР. Поскольку повышение уровня экспрессии гена WT1, отражающее содержание секретирующих этот ген бластов, может опережать по времени определяемые морфологом цПТР, мы измерили этот временный интервал у всех обследованных больных ОМЛ и сопоставили его с проведенной посттрансплантационной терапией.

Результаты

Уровни экспрессии гена WT1 перед режимом кондиционирования варьировали от 0 до 56884 копий WT1/10копий гена ABL (медиана – 253 копии). По данным критериям лог-ранга, существенная разница в 2-летней ОВ, БСВ и КЧР между группами больных с повышенным и нормализованным уровнями экспрессии гена WT1 перед алло-ТГСК выглядела следующим образом: 79,5%, 69,8% и 28,2% против 31,8%, 22,7% и 58,9%, при p<0,001, p<0,001 и p=0,0019 соответственно. Различий в 2-летней ОВ, БСВ и КЧР между группами больных с повышенным и нормализованным уровнями экспрессии гена WT1 на день Д+30 после выполнения алло-ТГСК не было. Достоверные различия в 2-летней ОВ и КЧР наблюдались между этими группами на день Д+60 после выполнения алло-ТГСК (66,2% и 42,3% против 35,7% и 61,5% при p=0,012 и р=0,01 соответственно), в то время как достоверные различия в БСВ отсутствовали (52,3% против 38,5%, р=0,084). Наибольшие различия в 2-летней ОВ, БСВ и КЧР между группами больных с повышенным и нормализованным уровнями экспрессии гена WT1 имели место в контрольной временной точке Д+100 после алло-ТГСК (28,6%, 19% и 77,8% против 75,4%, 63,2% и 32,7% при р<0,001, р<0,001 и р<0,001 соответственно) (Рис.1). На основе пропорциональных рисков Кокса, независимое позитивное влияние на ОВ и БСВ сохранилось только для нормализованного во временной точке Д+100 после выполнения алло-ТГСК уровня экспрессии гена WT1 (р=0,011 и р=0,041) и наличия у больных хрРТПХ (р=0,038 и р=0,03). При этом отношение риска рецидива (125) было максимальным также на день Д+100. По нашим данным, мПТР и цПТР были зарегистрированы у 55/88 (62,5%) и 33/88 (37,5%) пациентов соответственно. У 33,3% пациентов (11/33) мПТР и цПТР по времени появления совпадали, в то время как в 22 наблюдениях цПТР отставали от мПТР на 13-321 день (медиана – 35). Задержка цПТР от мПТР частично может быть объяснено проводимой в клинике терапией, в частности, инфузиями донорских лимфоцитов и наличием у больных хронической РТПХ, что хорошо согласуется с данными литературы [Pozzi et al, 2013].

Заключение

Уровень повышенной и нормализованной экспрессии гена WT1 является удобным и полезным для клиники маркером молекулярно контролируемых ПТР и ремиссий ОМЛ. Оптимальной временной точкой для измерения уровня экспрессии гена WT1 в диагностике ПТР является Д+100, за которой, по мере снижения значимости, следуют Д0, Д+60 и Д+30. По нашим данным наудлинение продолжительности ОВ и БСВ сказывается также наличие у больных ОМЛ признаков хрРТПХ, что объясняется наметившуюся в клинике тенденцию лечить иммунотерапией диагностированные при серийном измерении уровни экспрессии гена WT1 мПТР [Di Grazia et al, 2016].

Ключевые слова

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, острый миелоидный лейкоз, WT1, рецидив, молекулярный мониторинг.


Возврат к списку