Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток у подростков и молодых взрослых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией
Резюме
Цель работы
Оптимизировать подходы к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у подростков и молодых взрослых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) путем снижения риска реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и посттрансплантационных осложнений.
Материалы и методы
Мы описываем опыт ТГСК от HLA-совместимых неродственных доноров с использованием деплеции альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток у 5 пациентов (1 мужчина, 4 женщины) с ПНГ, развившейся в результате эволюции приобретенной апластической анемии (АА) после успешной иммуносупрессивной терапии (ИСТ) – см. Табл. 1. Медиана возраста пациентов на момент трансплантации составила 17,8 года (14,5-22,7 года), медиана интервала до диагностики ПНГ – 4 года (5 мес.-6,5 лет) от проведения ИСТ. У всех пациентов присутствовали признаки нетяжелой костномозговой недостаточности: гранулоциты 0,8·109/л (0,8-1,8·109/л), тромбоциты 106·109/л (27-143·109/л), гемоглобин – 78 г/л, медиана размера ПНГ-клона во фракции гранулоцитов составила 94% (75-99%). У одной пациентки в анамнезе был тромбоз мозговых венозных синусов. Кондиционирование состояло из торакоабдоминального облучения (ТАО) 4-6 Гр, циклофосфамида 100 мг/кг, флударабина 150 мг/м2 и лошадиного антитимоцитарного глобулина/алемтузумаба (Табл. 2). Экулизумаб вводили со дня (–7) до дня (+14) 1 раз в 7 дней, всего 4 введения, профилактика РТПХ/отторжения состояла из такролимуса ± метотрексат. Клеточные характеристики трансплантата были следующими: CD34+/кг 8,1·106/кг, альфа/бета Т-лимфоциты/кг 150·103/кг, гамма/дельта Т-лимфоциты/кг 7,3·106/кг, СD19+/кг 221·103/кг, NK/кг 6,4·108/кг (Табл. 3). Медиана продолжительности приема такролимуса после ТГСК составила 117 (27-365) сут.
Результаты
Первичное приживление лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков было достигнуто у всех пятерых пациентов с медианой 15 (12-18) и 13 (10-18) дней соответственно, ни одного отторжения не зафиксировано. Острую РТПХ наблюдали у одного пациента – I стадия (поражение кожи 2-й степени), которая потребовала системного назначения глюкокортикостероидов с быстрым ответом и быстрой отменой терапии. Хроническая РТПХ не развилась ни у одного пациента. Реактивация ЦМВ оказалась у 1 пациента, на (-1) сутки, проводилась упреждающая терапия фоскавиром в течение 2 нед., реактивации вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) и аденовируса не наблюдалось. Ни в одном случае не зарегистрировано проявлений эндотелиальной токсичности. У всех пациентов ко дню +30 достигнут полный донорский химеризм в миелоидном ростке. При этом во фракции Т-лимфоцитов памяти (фракция CD45RO+) у 1 пациента длительно сохранялся собственный химеризм, в то время как во фракции наивных Т-лимфоцитов (CD45RА+) химеризм был стабильно донорским с момента их появления в периферической крови. Ни у одного пациента не развилось гемолитического криза и исчезновение ПНГ-клона документировано у всех пациентов к +60 дню (см. рис. 1). Иммунореконституция (СD 3+/4+ > 200/мкл, СD19 + > 50/мкл) оказалась замедленной и наступала с медианой 6 мес после ТГСК (от 4 до 10 мес после ТГСК), однако клинически значимых инфекций, связанных c Т-клеточным дефицитом, не отмечено. В настоящее время все пять пациентов живы с нормальным гемопоэзом, полным количественным восстановлением показателей иммунитета, не имеют посттрансплантационных осложнений, клинически здоровы и хорошо социально адаптированы. Медиана посттрансплантационного наблюдения составляет 4 года (1,7–5,5 лет).
Заключение
Таким образом, выполнение ТГСК с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток от полностью совместимого неродственного донора после мощного иммуносупрессивного кондиционирования с минимальной органной токсичностью показало более чем обнадеживающие результаты в группе подростков и молодых взрослых с ПНГ.
Ключевые слова
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, трансплантация, деплеция альфа/бета Т-лимфоциты и CD19-клеток, неродственные доноры, подростки, молодые взрослые.
Таблица 1. Характеристика пациентов
Примечания. CsA – циклоспорин А, ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ, гран. – гранулоциты, тромб. – тромбоциты, ретик. – ретикулоциты
Таблица 2. Режим кондиционирования и лечение экулизумабом (дни)
Таблица 3. Характеристики трансплантата и режимов профилактики отторжения/РТПХ
Примечание. А/б Т/кг – альфа/бета Т-лифоциты/кг, Г/д T/кг – гамма/дельта Т-лимфоциты/кг.
Рисунок 1. Эволюция ПНГ-клона после ТГСК
