ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток у подростков и молодых взрослых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Дарья А. Шашелева, Алексей А. Масчан, Лариса Н. Шелихова, Ульяна Н. Петрова, Мария А. Илюшина, Жанна Б. Шеховцова, Сергей Л. Благов, Андрей Б. Абросимов, Елена И. Гутовская, Елена Е. Курникова, Ольга И. Илларионова, Елена В. Боякова, Галина А. Новичкова, Михаил А. Масчан
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, отдел оптимизации лечения и профилактики осложнений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, Москва, Россия

Загрузить версию в PDF

Клеточная терапия и трансплантация (КТТ)
Том 7, номер 3
Contents 

Резюме

Цель работы

Оптимизировать подходы к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у подростков и молодых взрослых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) путем снижения риска реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и посттрансплантационных осложнений.

Материалы и методы

Мы описываем опыт ТГСК от HLA-совместимых неродственных доноров с использованием деплеции альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток у 5 пациентов (1 мужчина, 4 женщины) с ПНГ, развившейся в результате эволюции приобретенной апластической анемии (АА) после успешной иммуносупрессивной терапии (ИСТ) – см. Табл. 1. Медиана возраста пациентов на момент трансплантации составила 17,8 года (14,5-22,7 года), медиана интервала до диагностики ПНГ – 4 года (5 мес.-6,5 лет) от проведения ИСТ. У всех пациентов присутствовали признаки нетяжелой костномозговой недостаточности: гранулоциты 0,8·109/л (0,8-1,8·109/л), тромбоциты 106·109/л (27-143·109/л), гемоглобин – 78 г/л, медиана размера ПНГ-клона во фракции гранулоцитов составила 94% (75-99%). У одной пациентки в анамнезе был тромбоз мозговых венозных синусов. Кондиционирование состояло из торакоабдоминального облучения (ТАО) 4-6 Гр, циклофосфамида 100 мг/кг, флударабина 150 мг/м2 и лошадиного антитимоцитарного глобулина/алемтузумаба (Табл. 2). Экулизумаб вводили со дня (–7) до дня (+14) 1 раз в 7 дней, всего 4 введения, профилактика РТПХ/отторжения состояла из такролимуса ± метотрексат. Клеточные характеристики трансплантата были следующими: CD34+/кг 8,1·106/кг, альфа/бета Т-лимфоциты/кг 150·103/кг, гамма/дельта Т-лимфоциты/кг 7,3·106/кг, СD19+/кг 221·103/кг, NK/кг 6,4·108/кг (Табл. 3). Медиана продолжительности приема такролимуса после ТГСК составила 117 (27-365) сут.

Результаты

Первичное приживление лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков было достигнуто у всех пятерых пациентов с медианой 15 (12-18) и 13 (10-18) дней соответственно, ни одного отторжения не зафиксировано. Острую РТПХ наблюдали у одного пациента – I стадия (поражение кожи 2-й степени), которая потребовала системного назначения глюкокортикостероидов с быстрым ответом и быстрой отменой терапии. Хроническая РТПХ не развилась ни у одного пациента. Реактивация ЦМВ оказалась у 1 пациента, на (-1) сутки, проводилась упреждающая терапия фоскавиром в течение 2 нед., реактивации вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) и аденовируса не наблюдалось. Ни в одном случае не зарегистрировано проявлений эндотелиальной токсичности. У всех пациентов ко дню +30 достигнут полный донорский химеризм в миелоидном ростке. При этом во фракции Т-лимфоцитов памяти (фракция CD45RO+) у 1 пациента длительно сохранялся собственный химеризм, в то время как во фракции наивных Т-лимфоцитов (CD45RА+) химеризм был стабильно донорским с момента их появления в периферической крови. Ни у одного пациента не развилось гемолитического криза и исчезновение ПНГ-клона документировано у всех пациентов к +60 дню (см. рис. 1). Иммунореконституция (СD 3+/4+ > 200/мкл, СD19 + > 50/мкл) оказалась замедленной и наступала с медианой 6 мес после ТГСК (от 4 до 10 мес после ТГСК), однако клинически значимых инфекций, связанных c Т-клеточным дефицитом, не отмечено. В настоящее время все пять пациентов живы с нормальным гемопоэзом, полным количественным восстановлением показателей иммунитета, не имеют посттрансплантационных осложнений, клинически здоровы и хорошо социально адаптированы. Медиана посттрансплантационного наблюдения составляет 4 года (1,7–5,5 лет).

Заключение

Таким образом, выполнение ТГСК с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток от полностью совместимого неродственного донора после мощного иммуносупрессивного кондиционирования с минимальной органной токсичностью показало более чем обнадеживающие результаты в группе подростков и молодых взрослых с ПНГ.

Ключевые слова

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, трансплантация, деплеция альфа/бета Т-лимфоциты и CD19-клеток, неродственные доноры, подростки, молодые взрослые.

Таблица 1. Характеристика пациентов

44_таблица 1.png
Примечания. CsA – циклоспорин А, ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ, гран. – гранулоциты, тромб. – тромбоциты, ретик. – ретикулоциты

Таблица 2. Режим кондиционирования и лечение экулизумабом (дни)

44_таблица 2.png

Таблица 3. Характеристики трансплантата и режимов профилактики отторжения/РТПХ

44_таблица 3.png
Примечание. А/б Т/кг – альфа/бета Т-лифоциты/кг, Г/д T/кг – гамма/дельта Т-лимфоциты/кг.

Рисунок 1. Эволюция ПНГ-клона после ТГСК

44_рисунок 1.png


Возврат к списку