Прогностическое значение предтрансплантационной минимальной остаточной болезни у детей и подростков с острым миелоидным лейкозом

Резюме

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических столовых клеток (алло-ТГСК) – эффективный метод лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом группы высокого риска (ОМЛ). Возникновение рецидива после алло-ТГСК происходит примерно у 20-50% пациентов в зависимости от стадии заболевания на момент трансплантации и отрицательных прогностических факторов. Одним из предикторов рецидива при ОМЛ может быть минимальная остаточная болезнь (МОБ), определяемая с помощью проточной цитофлюорометрии или полимеразной цепной реакции. Опубликованные исследования демонстрируют высокую прогностическую значимость определения МОБ непосредственно перед проведением алло-ТГСК у взрослых пациентов. Однако у детей с ОМЛ данные о влиянии МОБ перед алло-ТГСК на эффективность лечения ограничены. Целью данного исследования стала оценка влияния МОБ перед алло-ТГСК на общую выживаемость (ОВ), бессобытийную выживаемость (БСВ), безрецидивную выживаемость (БРВ), трансплантационную летальность, кумулятивную частоту рецидива (ЧР) и частоту первичного неприживления у детей и подростков с ОМЛ.

Материалы и методы

С 2008-2018 гг. в клинике НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой алло-ТГСК проведена 95 детям с ОМЛ в клинико-гематологической ремиссии заболевания заболевания. Большинство пациентов получили первичную химиотерапию по протоколу AML-BFM 2004. Для установления группы цитогенетического риска были использованы WHO критерии 2008 г. (пересмотр 2016 г.). Перед алло-ТГСК всем пациентам выполнялась аспирация/биопсия костного мозга для рестадирования. Среди этих пациентов у 79 проводилось определение МОБ с помощью молекулярно-генетического/цитогенетического исследований и/или метода иммунофенотипирования. Таким образом, 79 пациентов с медианой возраста 10 лет (1-18) на момент алло-ТГСК были включены в данное ретроспективное исследование. Все пациенты были поделены на 2 группы: 1 гр. – МОБ+ n=33 (42%), 2 гр. – МОБ– n=46 (58%). В первой ремиссии алло-ТГСК была выполнена 23 (70%) МОБ+ пациентам и 35 (76%) МОБ– пациентам. Высокий цитогенетический риск инициально наблюдался у 14/30 (46%) МОБ+ пациентов и у 16/40 (40%) МОБ– пациентов (p=0,7). В каждой группе наблюдалось равное число вторичных ОМЛ (n=4; 12% и n=4; 8% соответственно, p=0,7), а также ОМЛ с экстрамедуллярным поражением (n=6; 18% и n=6; 13% соответственно, p=0,5). В той и другой группе применялись различные по интенсивности режимы кондиционирования в равных пропорциях (РИК/МАК): в 1 гр. – 18/15 (1,2), во 2 гр. – 25/21 (1,2). ОВ, БСВ, БРВ, а также летальность, обусловленная терапией, были рассчитаны, используя метод Каплана-Майера. При определении БСВ за событие был принят рецидив лейкоза или смерть. Кумулятивная частота рецидива и первичного отторжения трансплантата установлены с помощью критерия Манна-Уитни.

Результаты

Приживление ГСК было зафиксировано у 71 (90%) пациента. Частота первичного неприживления в обеих группах была одинаковая (n=4; 12% и n=4; 8% соответственно, р=0,6). При медиане наблюдения 3 года ОВ составила 63,6% в группе МОБ+ и 69,6% в группе МОБ–(p=0,7). БСВ при данной медиане равна 45,5% у МОБ+ пациентов, 65,2% у МОБ– (p=0,1). Трехгодичная частота рецидива была достоверно выше у МОБ+ пациентов (n=14), чем у МОБ– (n=8) пациентов (42% и 17% соответственно, p=0,01). БРВ также достоверно различалась у пациентов с различным МОБ статусом (57,6% у МОБ+, 82,6% у МОБ–, р=0,02). Трансплантационная летальность составила 15,2% и 17,4% в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,6). Резистентный рецидив ОМЛ после алло-ТГСК был причиной смерти у 13/26 (50%) пациентов, среди них 7 МОБ+ пациентов, 6 МОБ– пациентов. Профилактическая/превентивная терапия гипометилирующими агентами ± инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ) была проведена 9 (27%) МОБ+ пациентам и 5 МОБ– (10%) пациентам. Рецидив после проведенной терапии произошел только у одного пациента из группы МОБ+.

Заключение

Данное исследование демонстрирует, что наличие предтрансплантационной МОБ у детей и подростков с ОМЛ ассоциировано с повышенным риском возникновения рецидива после алло-ТГСК (различие в ЧР, p= 0,01 и БРВ, р=0,02). При этом БСВ и ОВ достоверно не различались в обеих группах (р=0,7 и р=0,1, соответственно), так как рецидив не оказал решающего значения на данные показатели.

Ключевые слова

Острый миелоидный лейкоз, минимальная остаточная болезнь, алло-ТГСК,