ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Опыт применения гипометилирующих препаратов при аллогенной трансплантации костного мозга

Марина Н. Хоробрых, Наталья В. Минаева, Наталья А. Зорина, Екатерина Н. Зотина, Светлана В. Самарина, Елена Л. Назарова
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», Киров, Россия

Загрузить версию в PDF

Клеточная терапия и трансплантация (КТТ)
Том 7, Номер 3
Contents 

Резюме

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – эффективный метод лечения пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) высокого риска. Тем не менее, рецидив заболевания развивается у 40-70% пациентов в течение первого года после трансплантации, а достижение повторных ремиссий возможно лишь у 15-30% больных. Гипометилирующая (эпигенетическая) терапия представляется перспективным подходом у этой категории больных. Механизм действия гипометилирующих препаратов заключается в их способности увеличивать уровень регуляторных Т-клеток (Тregs, CD4+CD25+FOXP3+), которые играют ключевую роль в развитии иммунологической толерантности в посттрансплантационном периоде, снижая степень развития и выраженности реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Кроме того, отмечено стимулирующее действие этих препаратов на пул цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, обеспечивающих реализацию опухолеспецифического ответа в реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ).

Цель

Цель исследования состояла в оценке результатов применения азацитидина после алло-ТГСК у пациентов с ОМЛ.

Пациенты и методы

В 2015-2018 гг. в клинике Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» (КНИИГиПК) выполнено 20 алло-ТГСК пациентам с ОМЛ. Из них 18 – взрослым пациентам (14 женщин и 4 мужчин) и 2 – детям. Миелоаблативный режим кондиционирования использовался в 5 (25%) случаях, в 15 (75%) – режим со сниженной интенсивностью. Родственная алло-ТГСК выполнена 15 (75%) пациентам, из них гаплоидентичная – 4, неродственная от полностью совместимого донора – 5. Из 20 больных, на момент оценки живы 9 (45%). 11 (55%) пациентов погибли в разные сроки после алло-ТГСК: причинами смерти являлись тяжелые инфекционные осложнения, тяжелая острая реакция трансплантат против хозяина, тромботическая микроангиопатия, ранний рецидив заболевания. Курсы азацитидина с профилактической целью получили 7 пациентов с ОМЛ высокого риска. Из них 6 женщин и 1 мужчина, с медианой возраста 36,7 лет (диапазон: 20-50 лет). Терапию азацитидином начинали после восстановления кроветворения в среднем на Д+85 (диапазон: 40–121 день), при отсутствии тяжелых инфекционных и других осложнений. Препарат назначали по схеме 35 мг/м2 подкожно в течение 5-7 суток, каждые 28 дней, медиана 8 курсов. В 3 случаях азацитидин комбинировали с инфузией донорских лимфоцитов (DLI – donor lymphocyte infusion).

Результаты

Все больные, получавшие азацитидин, на момент исследования живы. У 6 из них сохраняется ремиссия заболевания. Перед назначением азацитидина полное донорское кроветворение имели 2 пациента, у 1 полный донорский химеризм достигнут через 2 месяца терапии, у 4 отмечался смешанный донорский химеризм. У 1 из них возник поздний рецидив заболевания после 3 курсов азацитидина, в настоящее время он получает противорецидивную химиотерапию (ХТ).

Клинический случай

Пациентка Т., 22 лет, ОМЛ, t(8;21), ПР 3 неродственная аллоТГСК выполнена в марте 2016 г. Интервал от начала лечения до аллоТГСК составил 27 мес. Профилактическое введение азацитидина начато на +56 день после аллоТГСК в дозе 35 мг\м2 каждые 5 дней 28 дневного цикла №6, терапия закончена в октябре 2016 г. Мониторинг общего и линейного химеризма проводился в дни +30, +56, +84, +119, +147, +174 и +360 и показал наличие стойкого полного донорского кроветворения. Ремиссия заболевания подтверждена результатами миелограммы. Однако, на Д+414 выявлен поздний рецидив-3 заболевания (в миелограмме 30% бластов), снижение общего донорского химеризма (41,3% собственных клеток). С целью достижения ремиссии – 4 проведен курс FLAG с DLI. Восстановление лейкоцитов отмечалось на +25 сутки после ХТ. Достижение ремиссии-4 подтверждено результатами миелограммы, молекулярным исследованием. С июня по июль 2017 г. проведено два 5-дневных курса азацитидина 75 мг/м2 с DLI в возрастающей дозе, после чего достигнут полный донорский химеризм. В течение последующего года пациентка получила суммарно 12 курсов азацитидина 75 мг/м2 с эскалацией дозы донорских лимфоцитов. У больной сохраняется полная клинико-гематологическая и молекулярная ремиссия заболевания. Планируется продолжить профилактическое введение донорских лимфоцитов в монорежиме. Учитывая небольшую группу пациентов (7 человек), оценка эффективности терапии азацитидином преждевременна. Медиана наблюдения составила 408 дней. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении азацитидина были периферические цитопении 1 степени, не требующие отмены препарата или коррекции дозы. Среди негематологических побочных эффектов отмечались реакции в месте инъекции, тошнота, диарея и слабость, в большинстве случаев не выходившие за пределы I-II степени токсичности.

Заключение

Принимая во внимание положительный опыт применения препарата у пациентов с ОМЛ высокого риска после алло-ТГСК, терапия азацитидином представляется перспективной опцией как для профилактики рецидивов, так и в целях достижения повторных ремиссий заболевания. Для оценки влияния азацитидина, в том числе в сочетании с DLI, на безрецидивную и общую выживаемость требуется дальнейшее накопление клинического опыта.

Ключевые слова

Острый миелобластный лейкоз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, азацитидин, химеризм, инфузия донорских лимфоцитов.


Возврат к списку