Помимо HLA-системы: риск иммунных осложнений аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависит от функциональных не-HLA аллелей донорского происхождения

Резюме

Эта обзорная статья касается генетической предрасположенности к ряду тяжелых иммунных осложнений при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), которые зависят в основном от различий донора и реципиента по набору системы HLA и так называемым минорным факторам совместимости, например – определенным аллелям HLA-G и другим белкам иммунной системы (TNF-α, IL1-β, IL-2, -6, 10) и их рецепторам, что связано с общей выживаемостью, возможным отторжением трансплантата или острой реакцией «трансплантат против хозяина» (оРТПХ). Кроме того, ТГСК является сложной процедурой с применением множества цитотоксических агентов, применяемых при кондиционирующей терапии, а также иммуносупрессивных препаратов, используемых после ТГСК. Минимальные различия в нуклеотидных последовательностях ряда функционально активных генов могут вызвать значительные различия в уровнях повреждения клеток и их восстановления после ТГСК. Эти полиморфные аллели могут повысить или снизить биологическое действие различных энзимов, рецепторов, молекул-транспортеров, факторов транскрипции ДНК и т.д. Поэтому конкретные полиморфные генные аллели, проявляющие высокую или низкую активность, могут быть ассоциированы с основными осложнениями ТГСК и выживаемостью реципиентов. Имеющиеся данные о многочисленных эффектах полиморфизмов не-HLA-генов в парах «донор-реципиент» позволил нам сделать следующие выводы:
1) функционально активные гены, контролирующие метаболизм препаратов, используемых при кондиционирующей терапии, были, в основном, генами реципиента, которые экспрессируются, главным образом, в печени, селезенке и кроветворных клетках-мишенях химиотерапии;
2) наибольший интерес представило преобладание эффекта генов донорского происхождения, ассоциированных с оРТПХ, по сравнению с малым влиянием аналогичных аллелей реципиентов ТГСК.

Это преимущество эффектов донорских аллелей следует принимать во внимание при планировании гаплоидентичных трансплантаций и инфузий лимфоидных клеток донора при иммунотерапии злокачественных новообразований. Например, можно ожидать большей экспрессии эффекта «трансплантат против лейкоза» при введении донорских Т-клеток, несущих более активные аллели ряда генов (например, IL-6, IL-7R, MMP-1 и др.). Напротив, эти белки могут быть мишенью соответствующих таргетных препаратов с целью предотвращения тяжелых форм оРТПХ.

Ключевые слова

Трансплантация гемопоэтических клеток, исходы, функциональные полиморфизмы генов, иммунные осложнения, фармакокинетика.