Клинические характеристики и исходы лечения у пациентов хроническим миелоидным лейкозом с мутацией Т315I

Резюме

Современное лечение хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) основано на применении ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Несмотря на высокую эффективность ИТК, некоторые пациенты в ХФ и значительно большее количество пациентов в ФА и БК оказываются к нему резистентными. Наиболее важный из обсуждаемых механизмов резистентности к ИТК – возникновение точечных мутаций в киназном домене АВL-тирозинкиназы. На сегодня T315I считается единственной мутацией, вызывающей резистентность лейкозных клеток ко всем известным ИТК I и II поколения, кроме понатиниба. Целью нашей работы была оценка результатов различных методов лечения у пациентов с мутацией T315I ХМЛ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Приведены результаты ретроспективного анализа 53 BCR-ABL T315I –позитивных пациентов. 18 аллогенных трансплантаций костного мозга (алло-ТГСК) выполнены 16 пациентам, фармакологическую терапию получили 37 пациентов (21 получали ИТК в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами, 16 получали гидроксикарбамид, α-интерферон или химиотерапию). К моменту алло-ТГСК 4 пациента находились в хронической фазе 1 (ХФ1); 7 – в ХФ≥2; 5 – в фазе акселерации (ФА); 2 – в бластном кризе (БК). Медиана возраста на момент выявления мутации составляла 47 лет (15-76), или 38 лет в группе алло-ТГСК. В группе алло-ТГСК в 7 случаях донорами были HLA–идентичные сиблинги, в 11 – неродственные доноры, 11 пациентов (69%) получили более 2 линий лечения ИТК до проведения алло-ТГСК. Количество баллов по шкале EBMT: 3-4 балла – 12 пациентов; 5-7 баллов – у 4 пациентов. Режим кондиционирования в 13 случаях (81%) был со сниженной интенсивностью доз. Медиана времени от выявления мутации до алло-ТГСК составила 10 месяцев (2-38). Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплан-Майера; сравнение в группах осуществляли с применением лог-рангового критерия. Регрессионный анализ выживаемости выполнен с применением модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Многофакторный регрессионный анализ включал следующие факторы и ковариаты: возраст на дату диагноза, пол, фаза на начало терапии, фаза на дату выявления мутации, терапия после выявления мутации (без алло-ТГСК и с алло-ТГСК), время до выявления мутации от начала терапии. Результаты исследования: медиана времени наблюдения после выявления мутации T315I составляла 21 месяц (1-100). 5-летняя общая выживаемость (ОВ) была 42%. По данным многофакторного анализа, только фаза ХМЛ на время обнаружения мутации значительно влияла на ОВ всей группы. Всего в фазе БК на момент выявления мутации были 5 человек, 2-м из них была выполнена алло-ТГСК. Все больные умерли в течение 1-го года после индикации T315I с медианой выживаемости 1.3 месяца. 5-летняя ОВ в группе фармакологической терапии (n=37) была 42% с медианой выживаемости 2.8 года. 3-летняя ОВ в группе алло-ТГСК (n=16) – 37%, медиана выживаемости составила 5 месяцев. У всех пациентов после алло-ТГСК получен глубокий молекулярный ответ. Не обнаружено достоверных различий в группах фармакологической терапии без ИТК (N=11); и включая ИТК (N=23) по показателям 5-летней ОВ (42% и 47% соответственно, р=0,53).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Появление клона с мутацией T315I у больных ХМЛ с резистентностью изменяет прогноз для данной категории пациентов, особенно в продвинутых фазах. Выявление данной мутации является основанием для переключения на понатиниб или другие экспериментальные препараты. Алло-ТГСК остается потенциальной терапевтической опцией, однако необходимо учитывать трансплантационные риски.

Ключевые слова
Хронический миелоидный лейкоз, мутация T315I, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, лекарственная резистентность.