ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Опыт применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с первичным и вторичным миелофиброзом в НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой

Мария В. Барабанщикова, Елена В. Морозова, Иван С. Моисеев, Юлия Ю. Власова, Вадим В. Байков, Ильдар М. Бархатов, Елена И. Дарская, Сергей Н. Бондаренко, Борис В. Афанасьев
ФГБУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Резюме

Введение

Постполицитемический, посттромбоцитемический и первичный миелофиброз относятся к BCR-ABL-негативным миелопролиферативным новообразованиям (МПН), которые, как правило, сопровождаются агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является единственным радикальным методом лечения. Значительный прогресс в терапии МПН достигнут благодаря появлению ингибиторов Янус-киназ (JAK1/JAK2). Однако эти препараты не приводят к излечению от заболевания. Комбинация ингибиторов JAK1/JAK2 и алло-ТГСК может существенно улучшить результаты трансплантации. В данном исследовании мы проанализировали опыт применения алло-ТГСК у пациентов с миелофиброзом в нашем центре за последние пятнадцать лет.

Пациенты и методы

Мы проанализировали результаты алло-ТГСК у 27 пациентов с 2005 по 2017 год. Медиана возраста составила 49 (30-61) лет. Трое пациентов наблюдались с диагнозом посттромбоцитемический миелофиброз, 4 – с постполицитемическим миелофиброзом, 20 – с первичным миелофиброзом. 46% (12) относились к промежуточному-2 риску, 50% (13) – к высокому риску согласно прогностической шкале DIPSSplus, 4% (2) алло-ТГСК была выполнена в фазе бластного криза. Данные о молекулярном статусе были доступны у 22 пациентов, из них у 72% (16) обнаружена мутация JAK2V617F, 18% (4) – мутация в гене CALR, 10% (2) – мутация в гене MPL. 63% (17) получали терапию ингибиторами JAK1/JAK2, 12% (2) – перед проведением алло-ТГСК, 88% (15) – до и после алло-ТГСК. Медиана длительности терапии составила 6,4 (2,6-22,0) месяца. Стабилизация заболевания была достигнута у 61% (11), прогрессирование – у 12% (2), клиническое улучшение – у 23% (4). Ответ на терапию оценивался согласно критериям European Leukemia Net 2013. В шести случаях была выполнена спленэктомия в связи с выраженной спленомегалией несмотря на терапию ингибиторами JAK1/JAK2. Во всех случаях применялся режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз бусульфан 10 мг/кг, флударабин 180 мг/м2, профилактика реакции трансплантат против хозяина – такролимус, метотрексат/селл-септ с использованием АТГАМ 60 мг/кг или тимоглобулина 5 мг/кг (12) и циклофосфамида 100 мг/кг Д+3, +4 (15). У четырнадцати пациентов алло-ТГСК была выполнена от полностью HLA-совместимого неродственного донора, у 4 – от частично HLA-совместимого донора, у 7 – от родственного и у 2 – от гаплоидентичного. В качестве источника трансплантата применялись периферические стволовые клетки (19) и костный мозг (8). Медиана CD34+ клеток/кг веса реципиента составила 6,5 x 106 (1,4 – 11,9).

Результаты

Медиана наблюдения составила 10 (1,2-56,1) месяцев. Приживление трансплантата зарегистрировано у 24 пациентов. Медиана времени до приживления по лейкоцитам составила 27 (17-230) дней, по тромбоцитам - 30 (17-230). У трех пациентов наблюдалось первичное неприживление трансплантата, один погиб от прогрессирования заболевания, 2 – от инфекционных осложнений. Трем больным дополнительно вводились CD34+ клетки “boost” в связи с гипофункцией трансплантата. Тяжелый сепсис наблюдался у 5 пациентов. Реактивация вирусов отмечалась у 37%. У четырех пациентов развился геморрагический цистит средней степени тяжести. Острая РТПХ 2-4 степени наблюдалась в 29% случаев, хроническая РТПХ – 41%, у 5 пациентов она соответствовала средней степени тяжести (NIH). Рецидив заболевания отмечался у 2 пациентов. В первом случае проводилась химиотерапия в комбинации с инфузией донорских лимфоцитов (ИДЛ), однако пациент умер от прогрессирования заболевания. Во втором случае применялась ИДЛ в комбинации с руксолитинибом, что позволило достичь стабилизации заболевания. Девять пациентов умерли после алло-ТГСК: острая РТПХ 4 степени – 2, инфекция – 3, гипофункция трансплантата/инфекция – 2, прогрессирование заболевания – 2. Восемьдесят девять процентов достигли гематологической ремиссии, 81% – полного донорского химеризма, 91% – молекулярной ремиссии, 81% – регресса фиброза в костном мозге с 2-3 степени до степени 0-1. Двухлетняя общая выживаемость (ОВ) составила 73%, двухлетняя выживаемость без прогрессирования – 69%. Время проведения алло-ТГСК оказывало существенное влияние на ОВ. Так, 2-летняя ОВ при проведении алло-ТГСК в период 2005-2014 составила 22%, 2015-2017 – 100% (р=0.0001).

Заключение

Алло-ТГСК является эффективной терапевтической опцией при первичном и вторичном миелофиброзе. Модификация предтрансплантационной терапии, режимов профилактики РТПХ может улучшить результаты алло-ТГСК при данном заболевании.

Ключевые слова

Миелофиброз, алло-ТГСК, ингибиторы JAK, профилактика РТПХ, исходы лечения.

Том 6, Номер 3
27.09.2017 22:19:34

Загрузить версию в PDF

Возврат к списку