ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Характеристика и исходы терапии пациентов хроническим миелоидным лейкозом с мутацией Т315I

Юлия Ю. Власова1, Олег А. Шухов2, Елена В. Морозова1, Мария В. Барабанщикова1, Татьяна Л. Гиндина1, Ильдар М. Бархатов1, Ирина С. Мартынкевич3, Василий А. Шуваев3, Анна Г. Туркина2, Борис В. Афанасьев1
1НИИ Детской Онкологии Гематологии и Трансплантологии им. Р. М. Горбачевой и кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург
2Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России, Москва
3Российский НИИ Гематологии и Трансфузиологии, ФМБА,Санкт-Петербург

Резюме

Введение

Лечение ХМЛ основано на применении ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Несмотря на высокую эффективность ИТК, некоторые пациенты в ХФ и значительно большее количество пациентов в ФА и БК оказываются к нему резистентными. Наиболее важный из обсуждаемых механизмов резистентности к ИТК – возникновение точечных мутаций в киназном домене АВL-тирозинкиназы. На сегодня T315I считается единственной мутацией, вызывающей резистентность лейкозных клеток ко всем известным ИТК I и II поколения, кроме понатиниба. Цель работы состояла в оценке результатов различных методов лечения у пациентов с мутацией T315I ХМЛ.

Материалы и методы

Приведены результаты ретроспективного анализа 53 BCR-ABLT315I –позитивных пациентов. 18 аллогенных трансплантаций костного мозга (алло-ТГСК) выполнены 16 пациентам, фармакологическую терапию получили 37 пациентов (21 – получали ИТК в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами, 16 – получали гидроксикарбамид, α-интерферон или химиотерапию). К моменту алло-ТГСК 4 пациентов находились в ХФ1,7 – в ХФ≥2, в ФА-5, в БК – 2 пациента. Медиана (Ме) возраста в момент выявления мутации 47 лет (15-76)(38 лет в группе алло-ТГСК). В группе алло-ТГСК в 7 случаях донорами были HLA – идентичные сиблинги, в 11 – неродственные доноры, 11 пациентов (69%) получили более 2 линий ИТК перед алло-ТГСК, 2 пациента были в фазе БК на момент алло-ТГСК, 5 – в ФА, 7 – в ХФ≥2. Количество баллов по шкале EBMT: 3-4 балла – 12 пациентов, 5-7 баллов – 4 пациента. Режим кондиционирования в 13 случаях (81%) был со сниженной интенсивностью доз. Ме времени от выявления мутации до алло-ТГСК 10 месяцев (2-38). Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплан-Майера, сравнение в группах проводили с применением лог-рангового критерия. Регрессионный анализ выживаемости выполнен с применением модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Многофакторный регрессионный анализ включал следующие факторы и ковариаты: возраст на дату диагноза, пол, фаза на начало терапии, фаза на дату выявления мутации, терапия после выявления мутации (без алло-ТГСК и с алло-ТГСК), время до выявления мутации от начала терапии.

Результаты

Ме времени наблюдения после выявления мутации T315I 21 месяц(1-100). 5-летняя ОВ составила 42% (Рис.1А). При проведении многофакторного анализа только фаза ХМЛ во время обнаружения мутации значительно влияет на ОВ всей группы.Всего в фазе БК на момент выявления мутации было 5 человек, 2-м из них была выполнена алло-ТГСК. Все больные умерли в течение 1-го года после индикации T315I с Ме выживаемости 1,3 месяца (Рис.1В). 5-летняя ОВ в группе фармакологической терапии (n=37) 42% с медианой выживаемости 2.8 года. 3-летняя ОВ в группе алло-ТГСК (n=16) 37%, медиана выживаемости 5 месяцев(Рис.1С). У всех пациентов после алло-ТГСК получен глубокий молекулярный ответ. В группе фармакологической терапии без ИТК (N=11), включая ИТК (N=23) не было достоверных различий в 5-летней ОВ (42% и 47% соответственно, р=05.3) (Рис.1D)

Выводы

Появление клона с мутацией T315I у больных ХМЛ с резистентностью изменяет прогноз для данной категории пациентов, особенно в продвинутых фазах. Выявление данной мутации является основанием для переключения на понатиниб или другие экспериментальные препараты. Алло-ТГСК остается потенциальной терапевтической опцией для пациентов в ФА и БК ХМЛ, имеющих мутацию Т315I, особенно для пациентов в ХФ ≥2, необходимо учитывать трансплантационные риски.

Ключевые слова

ХМЛ, мутация T315I, алло-ТГСК, резистентность к терапии.

Том 6, Номер 3
27.09.2017 22:19:34

Загрузить версию в PDF

Возврат к списку