Три стратегии аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе

Традиционные методы иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии рассеянного склероза (РС) не позволяют достичь выраженного и длительного терапевтического эффекта [4-7, 10]. Одним из новых перспективных подходов к лечению РС является высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИСТ+ТКСК). В настоящее время в мире выполнено более 700 трансплантаций больным с различными формами РС. Безопасность и эффективность метода изучена в международных многоцентровых исследованиях. К нерешенным вопросам ВИСТ+ТСКК относятся следующие: показания, методы трансплантации, режимы кондиционирования, деплеция Т-лимфоцитов, фармакоэкономическое обоснование и др. [3, 9, 11].

Разработана концепция ВИСТ+ТКСК при РС, включающая следующие положения: содержание метода, основные показания, методика проведения трансплантации, общий алгоритм, направления дальнейших исследований. Основные положения концепции подтверждены результатами проспективного многоцентрового исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии изучения эффективности ВИСТ+ТКСК у больных различными формами РС. 

В рамках концепции выделено две принципиальные цели лечения больных РС. Первая из них патогенетическая – остановить прогрессирование заболевания и предотвратить появление новых очагов демиелинизации в ЦНС за счет воздействия на иммунопатологический процесс на различных уровнях. Вторая цель, основная или конечная, состоит в сохранении и, по возможности, в улучшении качества жизни больных. Данные положения основаны на теории принятия решений в клинической медицине, согласно которой в формализованном виде существует три возможных цели лечения больного: 

I – излечение с учетом качества жизни больного после выздоровления, 
II – увеличение продолжительности жизни больного с учетом ее качества
III – улучшение качества жизни больного. 

При РС, хроническом неизлечимом заболевании, в большинстве случаев не снижающем продолжительность жизни больного, максимально возможное восстановление и сохранение параметров качества жизни  является приоритетной целью лечения. Вследствие этого, наряду с традиционными лабораторными и инструментальными тестами, описывающими изменения в течении патологического процесса на фоне терапии, к ключевым критериям эффективности лечения РС следует отнести и показатели качества жизни больного, отражающие сложный комплекс физических, психологических и социальных детерминант, свойственных конкретному индивидууму. 

Учитывая вышесказанное, в рамках концепции выделены 3 вида трансплантации, отличающиеся по целям и времени проведения операции [12, 13]

Ранняя трансплантация
1. Патогенетическая цель – предупредить развитие необратимых изменений в ЦНС в результате иммунопатологического процесса.
2. Основная цель – сохранить качество жизни больного, предотвратить формирование инвалидизации. 
3. Время проведения – в дебюте заболевания.

Этапная трансплантация
4. Патогенетическая цель – остановить прогрессирование  заболевания на фоне  самоподдерживающегося иммунопатологического процесса, имеющихся очагов  необратимых изменений и частично утраченных функций, предупредить появление новых очагов поражения.
5. Основная цель – улучшить качество жизни больного и сохранить его на максимально возможном уровне, предупредить углубление инвалидизации пациента.
6. Время проведения – на различных этапах прогрессирования РС при выходе заболевания из-под контроля традиционных методов лечения.

Трансплантация спасения
7. Патогенетическая цель – остановить прогрессирование заболевания на фоне большого количества очагов необратимых изменений  и существенно нарушенных функций, предупредить появление новых очагов поражения.
8. Основная цель – сохранить качество жизни больного на максимально возможном уровне, предотвратить наступление критической инвалидизации.
9. Время проведения – в далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммунопатологического процесса, быстром прогрессировании инвалидизации больного.

В данном докладе представлены результаты исследования безопасности и эффективности ВИСТ+ТКСК у 132 больных РС, которым  ВИСТ+ТКСК проведена в Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) и Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова (Москва), начиная с 1999 года. В исследование включено 58 мужчин и 74 женщины; средний возраст – 33 года. У 57 пациентов была диагностирована вторично-прогрессирующая форма заболевания, у 23 – первично-прогрессирующая,  у 9 – прогрессирующе-рецидивирующая и у 43 – рецидивирующая ремитирующая.  Выделены три группы пациентов в зависимости от вида трансплантации: ранняя трансплантация проводилась при EDSS от 1,5 до 3,0; этапная трансплантация - при EDSS от 3,5 до 6,5; трансплантация спасения - при EDSS от 7,0 до 8,5. 83 пациентам была проведена этапная ВИСТ+ТКСК;  43 – ранняя трансплантация; 7 – трансплантация спасения. Для кондиционирования использовали режимы BEAM или mini-BEAM. Эффект ВИСТ+ТКСК оценивали по изменению степени инвалидизации больного и активности заболевания.

Отдельно была выделена группа больных, которым проводили консолидирующую терапию (митоксантрон) после ВИСТ+ТКСК. В эту группу вошли пациенты, имеющие факторы риска. В настоящее время данная группа включает 34 пациента; анализ результатов лечения в этой группе будет проведен в декабре 2009г.

При проведении ВИСТ+ТКСК не было летальных исходов, связанных с трансплантацией, а также тяжелых непрогнозируемых осложнений. У всех больных зарегистрирован ответ на лечение: у половины больных было зарегистрировано клиническое улучшение; у остальных – стабилизация состояния. По данным МРТ у всех больных имелось либо улучшение,  либо стабилизация процесса. В отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК (2 года и более) у подавляющего большинства больных (более 90%) наблюдали клиническое улучшение или стабилизацию заболевания. По данным магнитно-резонансной томографии отсутствие активности заболевания зарегистрировано у всех больных с клиническим улучшением или стабилизацией. Особого внимания заслуживает группа больных, которым проведена ранняя ВИСТ+ТКСК, и группа больных, у которых трансплантацию проводили с применением немиелоаблативных режимов кондиционирования. 

ВИСТ+ТКСК является эффективным методом лечения больных с различными формами РС. Целесообразно выделение следующих стратегий ВИСТ+ТКСК: ранняя трансплантация, этапная трансплантация и трансплантация спасения. Концепция ВИСТ+ТКСК открывает большие возможности для интеграции специалистов, занимающихся разработкой новых методов лечения РС, определяя основные направления дальнейших клинических исследований в данной области.

Литература

1. Burt RK, et al. Effect of disease stage on clinical outcome after syngeneic bone marrow transplantation for relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis. Blood. 1998;91:2609–2616.

2. Burt RK, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: importance of disease stage on outcome [abstract]. Neurology. 2003;40:A150.

3. Comi G, et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation. J Neurol. 2000;247:376-382.

4. Fassas A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20:631-638.

5. Fassas A, et al. Autologous stem cell transplantation in progressive multiple sclerosisdan interim analysis of efficacy. J Clin Immunol. 2000;20:24-30. doi: 10.1023/A:1006686426090.

6. Fassas A, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. A retrospective multicenter study. J Neurol. 2002;249:1088-1097. doi: 10.1007/s00415-002-0800-7.

7. Fassas A, Nash R. Multiple sclerosis. Best Pract Res Clin Hematol. 2004;17:247-262. doi: 10.1016/j.beha.2004.04.005.

8. Nash RA, et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood. 2003;102:2364-2372. doi: 10.1182/blood-2002-12-3908.

9. Saccardi R, et al. Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. Blood. 2005;105:2601-2607. doi: 10.1182/blood-2004-08-3205.

10. Saccardi R, et al. Autoimmune Diseases Working Party of EBMT. Autologous stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update of the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. Mult Scler. 2006;12:814-823.

11. Shevchenko Y, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Cellular Therapy and Transplantation (CTT). 2008;1:2. doi: 10.3205/ctt-2008-en-000025.01.

12. Shevchenko Y, Novik A, et al. Three strategies of high dose chemotherapy (HDCT)+autologous stem cell transplantation (ASCT) in autoimmune diseases. Bone Marrow Transplantation. 2004;33(1):346.

13. Shevchenko Y. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option in multiple sclerosis. Experimental Hematology. 2008;36(8):922-928. doi: 10.1016/j.exphem.2008.03.001.