ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

IC-03. Комбинация бендамустина и циклофосфомида в профилактике реакции «трансплантат- против-хозяина» при рефрактерных миелоидных новообразованиях: перспективный подход к усилению противоопухолевого эффекта трансплантации

Иван С. Моисеев, Юлия Ю. Власова, Елена В. Морозова, Ольга С. Епифановская, Ксения С. Афанасьева, Анастасия В. Бейнарович, Дмитрий К. Жоголев, Михаил М. Канунников, Юлия А. Рогачева, Татьяна Н. Рудакова, Никита П. Волков, Сергей Н. Бондаренко, Александр Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

doi 10.18620/ctt-1866-8836-2022-11-3-1-132

Резюме

Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в прогрессии заболевания при миелоидных новообразованиях, не отвечающих на химиотерапию и таргетную терапию, остается ограниченной. Наша группа недавно продемонстрировала усиление эффекта «трансплантат против лейкемии» (РТПЛ) при замене циклофосфамида бендамустином в режиме профилактики реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ) (Moiseev et al., TCT, 2021). Тем не менее, применение этого режима было связано со значительной токсичностью из-за плохо контролируемого синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ). Чтобы преодолеть это ограничение, мы оценили эффект комбинации циклофосфамида с бендамустином при рефрактерных миелоидных злокачественных опухолях.

Материалы и методы

В проспективном (NCT04943757) исследовании I фазы была применена схема профилактики РТПХ, состоящая из бендамустина 50 мг/м2/сутки в дни +3, +4, циклофосфамида 25 мг/кг/сутки в дни +3, +4 (PTCBCy), такролимус 0,03 мг/кг с дня +5 по +100 день и мофетил микофенолата 30 мг/кг/день в дни 5-35. Пациенты получали кондиционирование флударабином и бусульфаном 8-12 мг/кг в зависимости от соматического статуса. Основными критериями включения были: диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС), или бластного криза хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), или других милоидных новообразований (МПН) с большой опухолевой массой, отсутствие гематологического ответа на предшествующую терапию, отсутствие выраженная органная дисфункции. В промежуточный анализ были включены 30 пациентов. Средний возраст составил 42 года (от 18 до 69 лет). ОМЛ был показанием для ТГСК у 22, МДС у 6 и у 2 пациентов был ХМЛ и МПН.

Результаты

Медиана наблюдения на момент проведения анализа составила 5 месяцев (от 2 до 18). Приживление трансплантата зафиксировано у 87% пациентов. Среднее время до приживления составило 18 дней (от 12 до 35 дней). Полный ответ (CR) был достигнут у 83% пациентов, а 73% не имели минимальной остаточной болезнью после приживления. При ограниченном периоде наблюдения общая выживаемость составила 67% (95% ДИ 43-82%), тогда как бессобытийная выживаемость (включая отторжение трансплантата как событие) составила 36% (95% ДИ 14-58%). Прогрессирование заболевания были основной причиной неудачи и было зарегистрировано у 55% пациентов (95% ДИ 26-76%). С другой стороны, комбинированный режим был связан с низкой токсичностью и частотой РТПХ. Кумулятивная частота острой РТПХ II-IV степени составила 3% и наблюдалась у одного пациента. Дополнительно у 5 пациентов была острая РТПХ 1 степени. При ландмарк-анализе через 100 дней частота хронической РТПХ составила 24% (95% ДИ 5-50%). Хроническая РТПХ у большинства этих больных проявлялась overlap синдромом с поражением печени. СВЦ был документирован у 20% больных и только у 2 – 4-5 степени. Наиболее частыми проявлениями СВЦ были поражение печени (у 17%), поджелудочной железы (у 10%) и почки (у 7%). СВЦ эффективно контролировался тоцилизумабом, руксолитинибом и высокими дозами стероидов у всех, кроме одного пациента. Все случаи СВЦ сопровождались повышенным уровнем ферритина в сыворотке (медиана 26400 нг/мл, диапазон 12570-206500). Смертность без рецидивов составила 7% (95% ДИ 1-19%). Предварительный анализ методом проточной цитометрии продемонстрировал ту же картину раннего иммунологического восстановления, сохранения центральных Т-клеток памяти и индукции толерантности PD-1L-позитивными моноцитами, что и в исследовании бендамустина с применением одного агента.

Выводы

Это пилотное исследование показало, что комбинированная профилактика PTBCy обеспечивает уровень безопасности, сравнимый с традиционными схемами профилактики РТПХ, при этом сохраняет иммунологичесую подпись РТПЛ, характерную для бендамустина в монорежиме. В исследование продолжается набор пациентов.

Раскрытие информации

Авторы не заявляют никакого конфликта интересов.

Ключевые слова

Миелоидные новообразования, алло-ТГСК, реакция «трансплантат-против-хозяина», посттрансплантационный циклофосфан, посттрансплантационный бендамустин.


Том 11, Номер 3
31.10.2022

Загрузить версию в PDF

doi 10.18620/ctt-1866-8836-2022-11-3-1-132

Возврат к списку