AW-03. Профилактическая и превентивная терапия азацитидином в комбинации с инфузиями донорских лимфоцитов после алло-ТГСК у детей с острым миелоидным лейкозом

Резюме

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально излечивающей опцией для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) группы высокого риска. Тем не менее, рецидив заболевания развивается у 30-40% реципиентов. В последние годы появились данные, демонстрирующие эффективность комбинации инфузий донорских лимфоцитов (ИДЛ) с гипометилирующими препаратами для профилактики и лечения рецидива после алло-ТГСК. У детей с ОМЛ эффективность данной терапии изучена недостаточно. Целью нашей работы было изучение эффективности и безопасности комбинации азацитидина и ИДЛ для профилактики и превентивной терапии рецидива у детей с ОМЛ группы высокого риска.

Пациенты и методы

В анализ включены 13 детей с диагнозом ОМЛ c медианой возраста на момент начала терапии 12 лет (1-17 лет). Превентивное введение ИДЛ использовали у 10 пациентов (78%). Показаниями для начала были – детекция минимальной остаточной болезни (МОБ) у 6 пациентов (46%), цитогенетический рецидив со смешанным химеризмом 85% у 1 пациента (8%), смешанный химеризм от 80 до 95% у 3 пациентов (23%). Профилактическое введение ИДЛ проведено 3 пациентам (23%) ввиду выполнения алло-ТГСК вне ремиссии (n=1), персистенцией МОБ (n=1), диагнозом ОМЛ из миелодиспластического синдрома (n=1). Алло-ТГСК от гаплоидентичного донора проведена 6 пациентам (46%), от совместимого неродственного – 4 (31%), частично совместимого неродственного – 1 (8%), совместимого сиблинга – 2 (15%). Из них 2 пациента получили терапию после повторной алло-ТГСК. Клинически значимую острую РТПХ до ИДЛ наблюдали у 2 пациентов. Медиана начала терапии азацитидином составила 124 день после алло-ТГСК (42-1204 день). Введение азацитидина выполняли в течение 5-7 дней в дозе 35-75 мг/м². Медиана числа курсов азацитидина составила 3 (1-6). ИДЛ вводили после окончания курса азацитидина. Медиана – 3 (1-8) введений. Медиана стартовой дозы – 1,0×10⁵ (1,0×10⁴-1,0×10⁶) CD3+/кг, медиана суммарной дозы 1,5×10⁶ (1,0×10⁴-6,8×10⁷) CD3+/кг. Ответом на терапию считали достижение отрицательного статуса МОБ или уменьшение числа копий транскрипта на 1 log и более, а также достижение полного донорского химеризма. Общую (ОВ) и безредицидивную (БРВ) выживаемость оценивали от момента первого введения азацитидина до смерти/ последнего наблюдения/рецидива соответственно. Для расчетов данных показателей применяли метод Каплана-Мейера. Для сравнения частоты ответа между группами с различным уровнем химеризма использовали U-критерий Манна-Уитни. Все расчеты проводили с помощью IBM SPSS Statistics v 26 и программного обеспечения EZR (Easy R).

Результаты

При медиане наблюдения 1 год ОВ составила 69%, БРВ – 62%. Частота ответа у МОБ (+) пациентов достигала 83%. Среди всех пациентов, получивших превентивную терапию, частота ответа значимо выше при наличии полного донорского химеризма: 83% vs 0%, p=0014. При этом, БРВ не различалась между данными группами: 75% vs 50%, p=0,6. Из 3 пациентов, получивших профилактическую терапию – 2 остаются в ремиссии. Трое пациентов умерли ввиду прогрессии ОМЛ (23%), 1 пациент (7,6%) из-за тяжелой гипофункции трансплантата. Отмечены следующие осложнения: один пациент развил токсический гепатит 3 ст. на первом курсе азацитидина, в связи с чем второй курс был проведен в редуцированной дозе. Случаев развития острой РТПХ после начала комбинированной терапии не наблюдали. Хроническая РТПХ после ИДЛ диагностирована у 15% пациентов: у 1 пациента – РТПХ средней степени тяжести с поражением кожи, у 1 пациента с анамнезом острой РТПХ кожи III ст. – тяжелая хрРТПХ легких. Пациенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию JAK2 ингибитором с ингибиторами тирозинкиназ, с эффектом.

Выводы

Комбинированная терапия азацитидином с ИДЛ демонстрирует эффективность у детей с высоким риском развития рецидива ОМЛ после алло-ТГСК. Наивысший ответ на терапию продемонстрировали пациенты с МОБ (+) и полным донорским химеризмом. Данная терапия не повышает риск развития токсических осложнений у детей и может проводиться в амбулаторных условиях.

Ключевые слова

Острый миелоидный лейкоз, 5-азацитидин, инфузии донорских лимфоцитов.