Фармакокинетическое сравнение циклоспорина А и такролимуса в профилактике реакции трансплантат-против-хозяина
Моисеев Иван С., Муслимов А. Р., Пирогова О. В., Дарская Елена И., Слесарчук Ольга А., Бондаренко Сергей Н., Афанасьев Борис В.
НИИ Детской Онкологии, Гематологии и Трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Введение
Опубликованы ряд исследований, которые сравнивают циклоспорин А (CsA) и такролимус (Tac) в профилактике реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Несколько крупных исследований указывают на большую эффективность Тас [1, 2]. Также есть исследования, которые указывают на значимость фармакокинетики (ФК) как CsA, так и Тас [3, 4]. Тем не менее, одновременное сравнение эффективности CsA и Tac вместе с оценкой ФК не проводились.
Пациенты и методы
Ретроспективно были проанализированы данные 93 пациентов, получавших CsA, и 209 пациентов, получавших такролимус. Детальное описание группы пациентов представлено в таблице 1. В качестве 2-ого компонента профилактики РТПХ использовался метотрексат или микофенолата мофетил. Неродственные ТГСК проводились с добавлением лошадиного АТГ 60 мг/кг. Концентрация CsA и Тас измерялась по крайней мере 2 раза в неделю. ROC анализ использовался для выявления наиболее важного временного интервала концентраций в отношении развития оРТПХ и значений отрезания (cut off) для концентраций CsA и Тас. На основании многофакторной модели были выявлены 3 группы риска развития РТПХ основываясь на медиане концентраций после ТГСК и количестве значений, выпадающих из терапевтического диапазона. Эффективность CsA и Тас в отношении оРТПХ сравнивалась внутри групп риска.
Результаты
При родственных ТГСК не наблюдалось различий между CsA and Tac в частоте оРТПХ II-IV степени (21% vs 22%, p=0,8) и III-IV степени (15% vs 14%, p=0,7) соответсвенно, в то время как при неродственных частота оРТПХ II-IV степени была сравнима (49% vs 42%, p=0,2), а III-IV степени значимо ниже при использовании Tac (36% vs 23%, p=0,028). Для CsA наибольшую значимость в отношении оРТПХ имела медиана концентрации в первые 30 дней после ТГСК (AUC=0,62), а для Tac – медиана в первые 21 день (AUC=0,62). Значение cut off для CsA составило 163 ng/ml и 9 ng/ml для Tac. Для тех же временных интервалов количество концентраций ниже терапевтических значений были предиктивно в отношении оРТПХ для CsA (p=0,024) и Tac (p=0,021). На основании вышеуказанных параметров риск РТПХ в 3 группах многофакторной модели достоверно различались для CsA (27% vs 35% vs 60%, p=0,003) и Tac (23% vs 38% vs 48%, p=0,005). При анализе неродственных трансплантаций между CsA и Tac не было различий в частоте оРТПХ в группах низкого фармакокинетического риска (27% vs 23%, p=0,7) и промежуточного риска (35% vs 38%, p=0,8), тем не менее в группе высокого риска частота оРТПХ II-IV степени (60% vs 48%, p=0,12) и III-IV степени (45% vs 25%, p=0,041) была значимо выше при использовании CsA.
Выводы
CsA and Tac имеют сравнимую эффективность при родственных ТГСК. При неродственных ТГСК Тас имеет большую эффективность, что связано с менее выраженным негативным эффектом его низких концентраций на частоту развития тяжелой оРТПХ. При поддержании адекватных терапевтических значений, выше 163 ng/ml для CsA и 9 ng/ml для Tac, оба препарата имеют сравнимую эффективность.
Параметр |
CsA group, N=93 |
Tacro group, N=209 |
p-value |
Муж./Жен. |
53/47% |
49/51% |
0,6 |
Возраст, медиана (диапазон) |
27 (18-60) |
35 (18-67) |
0,03 |
Донор Родственный Неродственный Гаплоидентичный |
39% 59% 2% |
32% 64% 4% |
0,4 |
Источник трансплантата Костный мозг СКПК |
37% 63% |
35% 65% |
0,9 |
Частичная HLA-совместимоть |
12% |
8% |
0,3 |
Диагноз ОМЛ ОЛЛ ХМЛ МДС другой |
46% 29% 16% 9% 0% |
54% 33% 5% 5% 3% |
0,06 |
Группа «спасения», % |
23% |
23% |
1,0 |
Кондиционирование РКСИД/МАК |
35%/65% |
28%/72% |
0,17 |
CD34+ x 106/kg |
4,9±4,2 |
4,4±5,2 |
0,4 |
Таблица 1. Характеристики групп.
Литература
- Nash RA, Antin JH, Karanes C et al. Blood. 2000 Sep 15; 96 (6): 2062-8.
- Yanada M1, Emi N, Naoe T et al. Bone Marrow Transplant. 2004 Aug; 34 (4): 331-7.
- Mori T, Kato J, Shimizu T et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Feb; 18 (2): 229-34.
- Wilhelm AJ, de Graaf P, Veldkamp AI et al. Br J Clin Pharmacol. 2012 Apr; 73 (4): 553-63.
Ключевые слова
Реакция «трансплантат против хозяина», профилактика, циклоспорин А, такролимус, сравнительная эффективность