ISSN 1866-8836
Клеточная терапия и трансплантация

Клетки пуповинной крови как естественный источник донорства для лечения ВИЧ-инфекции и лейкозов

Юрген Кубалл

Университетский медицинский центр, Утрехт, Нидерланды

doi 10.18620/1866-8836-2015-4-1-2-62-65
Отправлено 06 Апреля 2015
Одобрено 05 Июня 2015
Опубликовано 08 Сентября 2015

Резюме

Резюме

В феврале 2007 года Хюттер и соавт. осуществили аллогенную транплантацию гемопоэтических стволовых клеток(ТГСК) больному с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) и наличием ВИЧ-инфекции. При этом была проведена трансплантация периферических стволовых клеток от взрослого донора. Этот больной, известный как «берлинский пациент», был излечен как от ВИЧ-инфекции, а также от ОМЛ. (Hutter et al., 2009). Это «магическое» излечение побудило многих гематологов более детально исследовать перспективы лечения пациентов, страдающих от лейкозов в сочеатнии с ВИЧ-инфекцией.

Ключевые слова

ВИЧ, трансплантация стволовых клеток, лейкозы, клетки пуповинной крови


Подобное лечение основано на том, что, во-первых, ВИЧ первично поражает систему гемопоэза и, во-вторых, что при ГТСК происходит замещение инфицированных гемопоэтических клеток неинфицированным костным мозгом. Незараженное потомство нового костного мозга затем заселяет организм пациента в различных зонах организма. Однако основной проблемой остается неинфекция донорских клеток после ТГСК. В частности, типичные «резервуары» ВИЧ, такие, как популяции моноцитов, обычно замещаются донорскими клетками лишь спустя месяцы после ТГСК. Персистирующие донорские моноциты впоследствии являются потенциальным источником ВИЧ-реинфекции клеток донора. Поэтому реакция «трансплантат против хозяина» может быть существенным фактором устранения остаточных клеток-носителей ВИЧ после ТГСК.

Чтобы предотвратить реинфекцию ВИЧ донорских клеток в организме пациента, можно привлечь донора с естественной делецией гена CCR5, при которой блокируется вход в клетку наиболее частого типа ВИЧ. Этотгенетический признак имеется у <1% населения. Поэтому поиск такого донора затруднителен. В данном случае у пациента должны быть серьезные показания к ТГСК , у него должна быть также ВИЧ-инфекция, и заражение вирусом должно зависеть от рецептора CCR5. Частота мутации CCR5-del32/del32 среди европейцев ≤1% и еще ниже – в других этнических группах. Таким образом, подобные больные обычно имеют малое количество доступных доноров. Если используют материал от взрослых доноров, то требуется очень близкое совпадение по HLA (7-8/8). Из-за этих ограничений, второй пациент для аналогичной ТГСК был найден лишь через несколько лет, в 2014 г. (Kordelas et al., 2014; Verheyen et al., 2014) К сожалению, результат ТГСК был негативным из-за рецидива ВИЧ-инфекции. Скорее всего, реинфекция реализовалась через другой рецептор, например, CXCR4.

Стволовые клетки из пуповинной крови (ПСК) в качестве стандартного донорского материала для ТГСК, стали в последнее десятилетие новым потенциальным источником гемопоэтических клеток для ВИЧ-инфицированных больных. Прежде всего, для хорошего исхода ТГСК здесь достаточно меньшего совпадения по HLA между ПСК и клетками пациента (Wagner et al., 2014). Эти менее строгие критерии подбора существенно повышают шансы найти донора в том же генетическом пуле. С другой стороны, если выявлена партия ПСК с уникальным признаком, вроде CCR5-del32/del32, то она теоретически может быть использована для нескольких больных. Поэтому увеличение пула образцов ПСК с наличием CCR5-del32/del32 обеспечит появление трансплантатов для того, чтобы повысить вероятность более быстрого и качественного подбора HLA-совместимого донора для больного с ВИЧ-инфекцией, если эта инфекция имеет тропизм к CCR5, и больному требуется ТГСК. Теоретический расчет минимального числа доз ПСК с del32/del32 проводился недавно (Petz et al., 2013), и было показана высокая вероятность нахождения образца, гомозиготного по CCR5-del32 и HLA-совместимого с пациентом, имеющим клинические показания к ТГСК. Однако число стволовых клеток на 1 дозу ПСК весьма мало, и одной дозы часто недостаточно для своевременного приживления у взрослого пациента. Поэтому ТГСК у взрослых лиц требуют обычно 2 доз ПСК, чтобы преодолеть ограничения малых доз ПСК в пуповинной крови. Хотя эта стратегия кажется простой и удобной для пациентов без ВИЧ-инфекции, ее применение проблематично у больных с ВИЧ-инфекцией. Очень маловероятен подбор двух доз ПСК с мутацией CCR5-del32, и преимущественный рост клеток с CCR5-del32 будет зависеть от случая. Решением вопроса может быть сочетание ТГСК пуповинных клеток и гаплоидентичной ТГСК. Последний, при высоком уровне его очистки от Т-клеток, может рассматриваться в качестве «мостика» к долгосрочному приживлению ПСК, как впервые показали испанские коллеги (Magro E et al., 2006). Лечебные перспективы комбинированной трансплантации гаплоидентичных и пуповинных клеток касаются более безопасного и быстрого приживления нейтрофилов, что дает лучшую защиту от инфекций. Такой вариант ТГСК может быть обоснован даже при наличии пригодного донора по основным показаниям. Некоторые авторы показали, что комбинированная гапло-ТГСК и пересадка ПСК имеет приемлемый уровень безопасности, сравнимый с ТГСК от неродственных доноров (Kwon et al., 2012; Liu et al., 2011). Однако новейшие протоколы размножения пуповинных стволовых клеток могут проложить новый путь для осуществления таких ТГСК при наличии лишь одной дозы ПСК с CCR5-del32. 

Кроме тщательной оценки выбора доноров, возникает еще одно важное соображение, касающееся будущего ВИЧ-позитивныъ больных. Хотя ВИЧ-инфекция сейчас рассматривается как хроническое заболевание в эру эффективной специфической терапии, качество жизни ВИЧ-инфицированных больных обычно существенно нарушено. Исследование частоты самоубийств среди ВИЧ-положительных больных с 1988 по 2008 гг. включало 15275 ВИЧ-инфицированных лиц в длительные сроки (медиана – 4,7 г.) Частота суицидов среди этого контингента была более чем в 3 раза выше, нежели в населении в целом (Keiser et al., 2010), отражая, на самом деле, влияние многих ограничений, касающихся ВИЧ-инфицированных лиц в повседневной жизни. 

Проведению трансплантаций при отсутствии должного опыта в этой области может помочь использование рекомендаций JACIE– системы, предназначенной для обеспечения качества и улучшения состояния знаний по данному вопросу. Таким образом, введение дополнительных качественных категорий, таких, как «альтернативная процедура трансплантации» с отдельным информированным согласием и контролем качества, включены в нашу трансплантационную программу, аккредитованную JACIE, в Университетской клинике Утрехта. Стандартное информированное согласие для биобанкирования (этическое одобрение) применяется для всех процедур алло-ТГСК и обеспечивает максимум получаемой информации независимо от ее исхода. Многие пациенты в Европе, теперь получают трансплантацию по комбинированному протоколу с гапло- и пуповинной ТГСК, в т.ч. один пациент получил трансплантацию клеток с CCR del32/32 в нашем центре. Об исходе этой ТГСК будет сообщено дополнительно.. 

Выводы 

Доноры с мутацией CCR5-del32/del32, очевидно, являются предпочтительными для пациентов с гематологическими новообразованиями и сопутствующей ВИЧ-инфекцией. Настоятельно необходимо расширение пула образцов пуповинной крови с CCR5-del32/del32. Комбинированная трансплантация гаплоидентичных и пуповинных стволовых клеток, или протоколы с размножением стволовых клеток из одного образца пуповинной крови могут стать основой для лечения онкогематологических больных с ВИЧ-инфекцией. Однако ТГСК представляет собой высокий риск для больного и поэтому не может рассматриваться как оптимальное решение для функционального излечения ВИЧ-инфекции. Наряду с излечением ВИЧ-инфицированного больного, этот тип ТГСК позволяет исследование вариантов ВИЧ, важных для разработки механизмов лечения ВИЧ-инфекции. С нашего и других клинических случаев началось очень интересное международное сотрудничество – проект Epistem (http://www.epistem-project.org), основанный AMFAR – европейский проект проведения терапии и изучения потенциала излечения ВИЧ-инфекции путем аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Областями исследований являются: (1) Повышение числа пригодных для ТГСК образцов ПСК с del32/del32, путем систематического тестирования европейских банков пуповинной крови; (2) Выдача советов в процессе лечения (выбор донора, этические аспекты, взаимодействия между препаратами и т.д.); (3) Улучшение понимания биологических механизмов излечения ВИЧ-инфекции путем выработки стандартизированного клинического протокола, который обеспечит сравнимость исследований вирусных резервуаров, характеристик инфицирующего вируса и оценки иммунного ответа после алло-ТГСК по различным трансплантационным центрам

Том 4, Номер 1-2
01.08.2015

Загрузить версию в PDF

doi 10.18620/1866-8836-2015-4-1-2-62-65
Отправлено 06 Апреля 2015
Одобрено 05 Июня 2015
Опубликовано 08 Сентября 2015

Возврат к списку